Choroba tangierska - choroba z wyspy Tangier

Choroba tangerska to rzadko występująca choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie. Charakteryzuje się znacząco obniżonym poziomem lipoprotein o dużej objętości, czyli tzw. dobrego cholesterolu (HDL) we krwi. Zadaniem HDL jest transportowanie cholesterolu i fosfolipidów z tkanek organizmu do wątroby, gdzie są usuwane z krwi. HDL jest określany „dobrym cholesterolem”, ponieważ jego właściwy poziom zmniejsza ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Zatem u osób z chorobą tangierską bardzo niski poziom HDL, będzie rzutował na umiarkowanie zwiększone ryzyko tych chorób. Choroba tangerska zawdzięcza swoją nazwę mieszkańcom wyspy Tangier w zatoce Chesapeake, gdzie zidentyfikowano pierwszych pacjentów dotkniętych tym zaburzeniem [1].

Do klasycznych objawów  choroby tangierskiej zaliczamy nagromadzenie się tłuszczu w narządach, które objawia się m.in.  jako powiększone, żółte lub pomarańczowe migdałki oraz powiększenie wątroby (hepatomegalia), śledziony (splenomegalia) oraz węzłów chłonnych. Choroba tangierska może również wiązać się z umiarkowanym wzrostem stężenia trójglicerydów, pojawieniem się neuropatii oraz zmętnienia rogówki oka [2]. 

• ang. Familial alpha-lipoprotein deficiency - rodzinny niedobór alfa-lipoprotein,
• ang. high density lipoproteindeficiency, type 1 (HDLDT1) - niedobór lipoprotein wysokiej gęstości typu 1,
• ang. high density lipoproteindeficiency, Tangier type - niedobór lipoprotein wysokiej gęstości typutangierskiego,
• ang. analphalipoproteinemia - anjlfalipoproteinemia.

Numery w klasyfikacjach:

Rozpowszechnienie

Częstość występowania choroby tangierskiej oszacowano na 1:1 000 000. Choroba jest bardzo rzadka i od 1961 roku zidentyfikowano zaledwie około 100 przypadków na całym świecie. Opisano ją u osób wszystkich ras. Większe ryzyko wystąpienia choroby stwierdzono wśród małżeństw spokrewnionych, ale dopiero w następnym pokoleniu. Znane są też przypadki choroby u dzieci z rodzin niespokrewnionych [3].

Prawdopodobnie są w populacji niezdiagnozowane osoby z chorobą tanggerską, gdyż jej objawy raczej wskazują na chorobę cywilizacyjną (zaburzenia gospodarki lipidowej). Jak wspomniano wcześniej nazwa choroby pochodzi od mieszkańców wyspy Tangier u wybrzeży Wirginii (Zatoka Chesapeake), gdzie zidentyfikowano pierwsze pacjentów∑ dotkniętych chorobą [1].

Przyczyny i dziedziczenie

Za wystąpienie choroby tangerskiej odpowiedzialne są mutacje w genie ABCA1. Zawiera on instrukcje dla prawidłowego wytwarzania białka, którego zadaniem jest uwalnianie cholesterolu i fosfolipidów z komórek. Zarówno cholesterol jak i fosfolipidy są niezbędne do wytwarzania lipoprotein dużej objętości (HDL), który transportuje je do wątroby [1].

Skutkiem mutacji w genie ABCA1 jest zahamowanie uwalniania cholesterolu i fosfolipidów z komórek, co doprowadza do akumulowania się ich w komórkach, co doprowadza do powiększenia niektórych tkanek ciała i nabraniu żółtawo-pomarańczowego koloru migdałków. Nagromadzenie cholesterolu może być toksyczne dla komórek, gdyż doprowadza do upośledzenia funkcji komórki lub jej śmierci. Oprócz tego, brak zdolności do transportu cholesterolu i fosfolipidów poza komórki skutkuje wystąpieniem bardzo niskiego poziomu dobrego cholesterolu, co z kolei zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych [1], gdyż bez cholesterolu HDL nie są w stanie "oczyścić tętnic" z blaszek miażdżycowych. Ponadto pojawiają się nadmierne złogi lipidów w wątrobie, sercu, śledzionie, węzłach chłonnych i mózgu [2].

Choroba tangerska jest dziedziczona w sposób autosomalne recesywny, co oznacza, że dziecko musi odziedziczyć od każdego z rodzica zmienioną kopię genu ABCA1.

Zatoka Chesapeake, wyspa Tangier

Objawy i diagnostyka

Początki choroby tangerskiej obserwuje się już od urodzenia, ale wiek rozpoznania może być bardzo zmienny - od niemowlęctwa, po siódmą dekadę życia [2]. Najczęściej jest diagnozowana w pierwszym dziesiątku życia. Jej objawy są różnorodne i zależą od zajętych narządów. W jej przebiegu obserwuje się:

• powiększone migdałki w kolorze pomarańczowym lub żółtym, co jest spowodowane obecnością złogów tłuszczowych gromadzących się w migdałkach u dzieci i młodych dorosłych (zwykle pierwszy objaw choroby [3]),

Przebarwienie migdałków www.huseyinper.com/hizmet/tangier-disease

• powiększenie wątroby, śledziony lub węzłów chłonnych (także będące wynikiem akumulowania się tłuszczu w tych organach); możliwa małopłytkowość z powodu zajęcia śledziony i wątroby [3], 
• neuropatia obwodowa z powodu odkładania się tłuszczu w nerwach obwodowych, co doprowadza do demielinizacji włókien nerwowych (zaburzenia czucia bólu, temperatury głównie w kończynach górnych oraz utrata czucia w kończynach),
• tłuszczowe przebarwienia w odbytnicy i jelicie grubym [2],

Zmiany i żółtawe przebarwienia w jelitach Struyve et all (2018)

• łagodna hipertriglicerydemia [1],
• cukrzyca typu 2 spowodowana nagromadzeniem się złogów tłuszczowych w trzustce [3],
• u dorosłych: choroby sercowo-naczyniowe, miażdżyca [1], a także związane s tym ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej, udaru mózgu we wczesnym okresie życia [3],
• rzadko stwierdza się zmętnienie rogówki oka, ale na ogół jest ono łagodne i nie powoduje zaburzeń widzenia [2],

Zmętnienie rogówki Dimick et all (2013)

• zaburzenia hematologiczne: małopłytkowość, retikulocytozę, niedokrwistość hemolityczną i stomatocytozę [3].
• objawy dodatkowe:bóle brzucha, przewlekła niezakaźne limf adenopatia (powiększenie węzłów chłonnych), sucha skóra, dystrofią paznokci, diplrgia twarzy (porażenie poprzeczne) [3].

Warto wspomnieć, że u osób, które są heterozygotami ABCA1, występuje stosunkowo niski poziom HDL, ale bez odkładania się estrów cholesterolu w narządach ciała. Natomiast u osób, które odziedziczyły oba geny recesywne, obserwuje się objawy odkładania się cholesterolu oraz skrajnie niski poziom HDL [3].

Aby zdiagnozować chorobę tangierską, niezbędne jest stwierdzenie objawów choroby oraz potwierdzenie jej w badaniach laboratoryjnych np. niedobór HDL-C oraz skrajnie niski poziom apolipoproteiny A1. Ostateczne zweryfikowanie diagnozy możliwe jest dzięki badaniom genetycznym obejmujących sekwencjonowanie genu ABCA1 [3]. 

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę:

• rodzinny niedobór HDL, 
• abetalipoproteinemia,
• chorobę Niemanna-Picka,
• niedobór LCAT, 
• choroba rybiego oka, 
• choroba Charcota-Mariego-Tootha,
• inne: przyjmowanie leków, takich jak beta-blokery, benzodiazepiny i sterydy anaboliczne; ostra infekcja (HIV), stany zapalne lub gammopatie (szpiczak mnogi) [3].

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną brakuje leczenia przyczynowego choroby tangerskiej. Terapia skupia się na metodach wspomagających i wynika z objawów występujących u danej osoby. Jedną z najprostszych metod leczenia jest modyfikacja stylu życia, która obejmuje próby zwiększenia poziomu HDL (dieta z uwzględnieniem "dobrych tłuszczów", ćwiczenia fizyczne, normalizacja masy ciała, zaprzestanie palenia tytoniu, stosowanie leków obniżających poziom lipidów), co może poprawić neuropatię obwodową [3].

W przypadku powiększenia narządów np. migdałków czy śledziony, może być konieczne ich usunięcie. Szczególnym wskazaniem do usunięcia migdałków jest powodowanie przez nie niedrożności dróg oddechowych. Z powodu na ich powiększenie i obrzęk gardła możliwa jest utrudniona intubacja dotchawicza, niezbędna do wykonania znieczulenia ogólnego do zabiegu.

Należy wspomnieć, że brakuje mocnych dowodów na korzyści z leczenia farmakologicznego ukierunkowanego na niski poziom cholesterolu HDL i optymalizację poziomu LDL. Jednakże środki obniżające poziom lipidów, takie jak statyny, niacyna i fibraty, można wdrażać pojedynczo lub w połączeniu [3].

Niektóre leki powszechnie stosowane w leczeniu chorób cywilizacyjnych, takie jak beta-blokery, benzodiazepiny i androgeny, mogą doprowadzać do spadku cholesterolu HDL. Nie zaleca się wstrzymywać terapii tymi preparatami, jeśli są one istotne w leczeniu chorób towarzyszących. Należy też ostrożnie stosować leki, które są toksyczne dla pacjentów lub powodują neuropatię obwodową, takie jak leki cytostatyczne: winkrystyna lub taksole (paklitaksel) [3].

Dużą nadzieją dla pacjentów ma być terapia genową polegająca na zwiększeniu wychwytu cholesterolu przez hepatocyty lub zmniejszeniu metabolizmu HDL poprzez nadekspresję genu ABCA1. Nadekspresja ABCA1 ma prowadzić do zwiększenia wychwytu cholesterolu w komórkach.[3]

Edukacja pacjenta

Osoby z chorobą tanggerską muszą być edukowane, a sposób tej edukacji powinien być dostosowany do możliwości intelektualnych pacjenta. Chorego warto przekonać do:

• modyfikacji stylu życia poprzez regularne ćwiczenia aerobowe, utrzymanie prawidłowej wagi, zaprzestanie palenia i zastąpienie nasyconych kwasów tłuszczowych jednonienasyconymi lub wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi, które podnoszą poziom cholesterolu HDL, a do produktów tych zaliczamy: oliwa z oliwek, pełne ziarna, fasola i rośliny strączkowe, owoce o wysokiej zawartości błonnika, tłuste ryby, nasiona lnu i chia, orzechy i awokado [3],
• unikania intensywnych sportów lub sportów kontaktowych, aby zapobiec pęknięciu śledziony, jeśli pacjent ma splenomegalię [3],
• regularnych badań i oceny ryzyka sercowo-naczyniowego oraz badanie neurologiczne i okulistyczne [2].

Z uwagi an to, że choroba tangierska jest chorobą rzadką - nie ma wystarczających danych, aby określić przewidywaną długość życia tych pacjentów. Rokowanie na ogół jest dobre i zależy od progresji miażdżycy, neuropatii obwodowych, odziedziczenia dwóch genów recesywnych (HDL poniżej 5 mg/dl  i związana z tym większa podatność na chorobę wieńcową). Warto też pamiętać, że odkładanie się estrów cholesterolu prawdopodobnie jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju przedwczesnych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą tangierską, które najczęściej występują po 40 roku życia. Neuropatie obwodowe mogą być agresywne i mieć postać nawracająco-ustępującą, a także obejmują dowolną część obwodowego układu nerwowego. Pacjenci zgłaszali również łagodne zaburzenia widzenia [3].

Opracowano na podstawie:

1. MedlinePlus: https://medlineplus.gov/genetics/condition/tangier-disease/ Dostęp z dn 9.03.2022 r.
2. NORD: tangier-disease Dostęp z dn 9.03.2022 r.
3. Alshaikhli A, Bordoni B. Tangier Disease. [Updated 2022 Feb 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562250/ Dostęp z dn 9.03.2022 r.