Nie zawsze zdarza mi się to pisać, ale miałyśmy PRZYJEMNOŚĆ uczestniczyć w Konferencji zorganizowanej przez Stowarzyszenie MPS i Choroby Rzadkie. Jest to już wydarzenie niemal "kultowe" w środowisku interesującym się chorobami rzadkimi. Dla nas również było okazją do pierwszego spotkania ze sobą: Iga z Północy, ja z Południa...
Konferencja "Choroby Rzadkie - Nasze Zadanie" po raz drugi odbyła się w Białobrzegach. Jak co roku przybyło mnóstwo uczestników z całego świata, by w kilka dni omówić istotne doniesienia naukowe i spotkać się z polskimi chorymi zmagającymi się z mukopolisacharydozami oraz innymi zaburzeniami metabolicznymi. Po raz kolejny Stowarzyszenie stanęło na wysokości zadania. Organizacja wydarzenia była na wysokim poziomie. I z pewnością wrócimy tu po wiedzę i nowe doświadczenia w przyszłym roku...
Poniżej kilka notatek z wystąpień Prelegentów...
Wbrew pozorom, studium i opieka nad pacjentami z chorobami rzadkimi nie jest czymś nowym. Trwa już bowiem prawie 500 lat. Jedno z najstarszych źródeł wiedzy o rzadkich chorobach pt. „Obserwacje rzadkich przypadków” („Medicinalium observationum exempla rara”) Remberta Dodoensa pochodzi z XVI wieku i na tamte czasy przedstawia około 200 różnych chorób rzadkich (m. in. tężec, wady twarzy, ciąże bliźniacze), które już wtedy uznawane były za piętno dla człowieka. Warto wiedzieć, że w terapii tych chorób Dodoens odwołuje się do kolejnego swojego dzieła, jakim była pierwsza farmakopea „Księga ziół ” („Cruydyt boeck”). Dodoens eksperymentował z roślinami, a ich ekstrakty podawał pacjentom.
Dzisiaj znane jest medycynie kilka tysięcy rzadkich chorób. Mamy o wiele większe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne. Farmacja zamiast ziół wykorzystuje substancje aktywne. Dysponujemy 119 lekami sierocymi dla 106 chorób rzadkich. Nie wolno też zapominać, że wiele chorób rzadkich może być leczone lekami na choroby powszechne, jak i operacyjnie.
***
Postęp w dziedzinie diagnostyki, naturalnej historii choroby, jak i terapii nie ominął jednej ze sfigolipidoz - choroby Gauchera, w której przebiegu szczególnie niepokojąca jest predyspozycja do nowotworów. Leczenie opiera się na obniżeniu produkcji toksycznych substancji, przez co łagodnieją objawy narządowe. Możliwe jest to dzięki usunięciu śledziony, przeszczepom szpiku oraz terapii enzymatycznej rekombinowanym białkiem glukozylceramidazy. Prowadzone są też terapie z miglustatem (chyba przewrotnie po raz pierwszy wyekstrahowany z liści morwy) i eliglustatem (terapia redukcji substratu).
Nauka umożliwiła też identyfikowanie powikłań choroby – niekiedy dość ciężko wyrażone. Można podzielić je na:
- neurologiczne (neurodegeneracja, wczesna choroba Parkinsona)
- kostne (bóle kostne, osteopenia, osteoskleroza, martwica kości, złamania, infiltracja szpiku kostnego oraz deformacja kości – kształtem pdoobnych do kolby stożkowej)
- gammapatie monoklonalne (szpiczak), chłoniak, nowotwory ze spektakularną proliferacją komórek B.
***
![]() |
Równoważenie wysiłku umysłowego przez wybór
idealnego miejsca na Konferencję,
to specjalność Stowarzyszenia MPS i Choroby Rzadkie... |
Badania naukowe i opieka zdrowotna nad pacjentami z chorobami rzadkimi w Europie ciągle się rozwijają. Na PubMed od lat 60' obserwuje się rozkwit naukowy i wzrost liczby tematycznych publikacji. Do końca 2013 r. miały zostać wdrożone w krajach europejskich Narodowe Plany dla Chorób Rzadkich. Dotychczas nie ma ich w Polsce, Luksemburgu i Danii (w dwóch ostatnich przypadkach komentarz dlaczego, raczej jest zbędny).
Podejście do chorób rzadkich powinno być wielodyscyplinarne. Istotne jest powoływanie centrów eksperckich, których zadaniem byłoby konsultowanie pacjentów i uczenie o chorobach rzadkich, tworząc jednocześnie sieci pomiędzy poszczególni ośrodkami i lekarzami. Brakuje jednak samych ekspertów. Nad jakością tych sieci ma czuwać European Reference Networks, zabezpieczający dostęp do diagnostyki genetycznej, danych medycznych, czy też trakrujących o skuteczności terapii.
Na chwilę obecną priorytetem jest dopracowanie rejestru chorób rzadkich oraz uwidocznienie ich w klasyfikacji ICD-10 (docelowo ma powstać 4,500 kodów z chorobami rzadkimi). Aktualnie kody Orphanetu mogą być dodawane do kodów ICD.
***
Lek sierocy (ang. orphan drug) ma leczyć i zapobiegać nawrotom objawów u pacjentów z chorobą występującą rzadziej niż 5 na 10 000 przypadków [EMA 2000]. Jak wspomniano już wcześniej, zarejestrowanych jest 119 takich leków. Większość z nich jest zarezerwowana dla rzadko występujących nowotworów. Połowa z nich to leki doustne (w chorobie Gauchera najpierw leki sieroce podawano dożylnie, a aktualnie doustnie, co jest bardziej komfortowe dla pacjentów).
W aspekcie farmakologicznym obserwowana jest także turystyka medyczna – z nadzieją, że w określonym kraju taniej otrzymamy dany lek sierocy. Należy jednak być świadomym, że refundacja leku jest taka sama jak w kraju pochodzenia pacjenta, a nie taka jak w kraju, w którym się aktualnie przebywa.
Opieka transgraniczna powinna dążyć do ujednolicenia kosztów i refundacji, przestrzegania stosowania leków z konkretnym wskazaniem (w danej chorobie, off-label), wydawania wyrobów medycznych i leków recepturowych (np. cysteina w kroplach, midanium 3% spray do nosa), a także powoływania krajowych punktów konsultacyjnych, w których pacjent dowie się jakie są potrzebne recepty i jakie są zasady refundacji leku.
***
Zadaniem bioinformatyki w zakresie lizosomalnych chorób spichrzeniowych jest wykorzystywanie ekonomicznych modeli komórkowych jako narzędzi, zapewnienie lepszej diagnostyki nieinwazyjnej, stosowanie badań funkcjonalnych, a także stworzenie sieci – otwartego świata komunikacji z jednoczesną ochroną danych pacjentów. Dopasowanie terapii do cech indywidualnych pacjentów, terapia celowana w organella komórkowe i medycyna spersonalizowana - mogą pozwolić na lepsze poznanie mechanizmów związanych z chorobami i rozwój alternatywnych terapii.
***
![]() |
| Mazury sprzyjają uczeniu się :) |
O nieprawidłowościach neurorozwojowych (ang. neurodevelopmental disabilities, NDD) mówimy jeśli IQ wynosi mniej niż 70 (niepełnosprawność intelektualna). Jeśli towarzyszą im inne cechy chorobowe, jak dysmorfie, porażenie mózgowe, zaburzenia zachowania, napady padaczkowe oraz błędy metabolizmu – należy rozszerzyć diagnostykę. Nieprawidłowości neurorozwojowe występują m.in. w przypadku fenyloketonurii, aminoacydoz, kwasic organicznych, zaburzeń przekaźnictwa oraz akumulacji metali w organizmie.
Protokół TIDE (Treatable Intellectual Disability Endeavor, „od pływów w Vancouver”) to dwupoziomowa procedura stosowana w przesiewie dla wyleczalnych zaburzeń genetycznych – wrodzonych błędów metabolizmu – powodujących niepełnosprawność intelektualną:
Wszystkie dzieci z niepełnosprawnością intelektualną – badanie moczu m.in. kwasy organiczne, puryny, GAA, kreatyna, MPS
Badanie krwi: aminoacydoza, homocysteina, miedź.
***
Defekty syntezy seryny
Mniej niż 50 przypadków na świecie; poziom seryny we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym jest obniżony + panel NGS seryny. Trudność diagnostyczna: niski poziom trudno zidentyfikować, natomiast wysoki łatwiej (istotne w różnicowaniu). Leczenie: seryna 100-600mg/kg/dobę; glicyna 100-200mg/kg/dobę i kwas foliowy.
Niedobór dehydrogenazy prostaglandynowej – fenotypy:
- noworodkowa/niemowlęca – najlepiej poznana, najcięższa; mikrocefalia, padaczka, zanik mózgu, zaćma, oczopląs;
- młodzieńcza – od łagodnego do średniociężkiego; napady padaczkowe, zaćma;
- dorosłych – najłagodniejsze objawy.
Niedobór seryny powodujący zespół Neua-Laxovy – ciężka dystrofia wewnątrzmaciczna; wada letalna (wady OUN, mikrocefalia, hiperterolyzm oczny, brak powiek, rybia łuska, zanik mięśni, obrzęk tkanki podskórnej, wady serca i nerek, hipoplazja zewnętrznych narządów płciowych, krótka szyja, artrogrypoza, wady palców rąk, syndaktylia palców stóp, duże pięty).
Zaburzenia obrotu komórkowego (dysmorfie, padaczka, ID)
- zmniejszone wydalenie kwasu metylomalonowego i homocysteiny w moczu,
- niedobór witaminy B12,
- wdrażana dieta ketogenna,
- przejściowe napady hipertrójglicerydemii, niedokrwistość – nie wynikają z diety ketogennej,
- gen rabenozyny: niedobór B12, hiperTG, neutropenia, epilepsja NT-receptor recycling,
- B12 nie jest dobrym markerem choroby, bo przyczyn niedoborów jest wiele.
![]() |
| Dysmorfie, mutacje, enzymy, białka... Czyli "karmimy" się wiedzą... |
Zespół Cohena: otyłość, neutropenia, dysmorfia (grube włosy, brwi i rzęsy, dolnoskośne ustawienie
powiek, faliste powieki lub rzęsy, wydatny, dziobiasty nos, krótka zadarta rynienka podnosowa), retinopatia, ID.
Zespół Medenik: niski poziom miedzi, głuchota, rybia łuska, retinopatia.
Niedobór sfingolipidów: neuropatia, parastezje, ataksje, degeneracja istoty białej, encefalopatia padaczkowa
Dziedziczna neuropatia czuciowa typu IA
- gen SPTLC1 (ang. serine palmitoyltransferase long chain base subunit 1) – AD, dorośli powyżej 2. dekady życia; zmienne powinowactwo do substratu serynowego; powstaje neurotoksyczny sfingolipid;
- zaburzenia czucia opisywane jako „piorun” lub „postrzał”; objawy neuropatii, podatność na zranienia i trudne gojenie w częściach dystalnych, głuchota odbiorcza; później pogorszenie okolic proksymalnych i niepełnosprawność ruchowa; czasem (autonomicznego pochodzenia) zlewne poty rąk i stóp; leczenie dużymi dawkami seryny – inhibicja konkurencyjna m.in. glicyny doprowadza do poprawy stanu
Zaburzenia syntezy fosfolipidów
- paraplegia spastyczna,
- ataksja rdzeniowo-móżdżkowa,
- zaburzenia mitochondrialne (synteza kardiolipin, acydurie metyloglutakonowe),
- fenotypy mitochondrialne: zespół Medgel (hiperamonemia, hipoglikemia, dysfunkcja wątroby, dystonia), zespół Bartha (kardiomiopatia, acydemia 3-metyloglutakonowa), zespół Sengera (niedobory OXPHOS; wrodzona zaćma, miopatia, kwasica mleczanowa, kardiomiopatia przerostowa, niedobór AGK).
***
![]() |
| Międzypokoleniowa wymiana spostrzeżeń. Iga i Księżniczka Czartoryska. |
HomocystynuriaObjawy homocystynurii mogą pojawić się w różnym wieku. Badanie diagnostyczne wykonuje się z krwi i suchej kropli krwi. Znaczenie diagnostyczne ma homocysteina całkowita. Jeśli wartość wyniku znajduje się poniżej 100 – można jej nie wykryć. Objawami sugerującymi homocystynurię są: zwichnięcie soczewek, miopia, iridodonesis, skolioza, osteoporoza, cechy marfanoidalne, wczesna miażdżyca i tromboza, niepełnosprawność intelektualna i zaburzenia psychiczne. Obniżenie poziomu folianów doprowadza do zwiększenia poziomu homocysteiny.
***
Choroba Niemanna-Picka
We wczesnym stadium choroby Niemanna-Picka typu C (NP-C) oraz niedoborze kwaśnej sfingomielinazy (ang. Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD) trudno odróżnić od siebie te dwie choroby. Dzięki spektometrii masowej możliwe jest jednak wykonanie panelu biomarkerów w osoczu. W przypadku obu chorób cholestane 3β, 5α, 6β-triol, lizosfingomielina-509 są podwyższone, a lizosfingomielina (d18:1) jest prawidłowa lub podwyższona w NP-C. Biomarkery te mogą być testem przesiewowym, ale nie stanowią ostatecznego rozpoznania. W przypadku ASMD badana jest sfingomielinaza i gen SMPD1, a w przypadku NP-C – geny: NPC1 i NPC2 oraz test filipiną (gdy nie jest dostępny materiał genetyczny rodziców lub wynik badania genetycznego jest niejednoznaczny). Jeśli test lizosfingolipidowy zawiera lizoheksosylceramid, wówczas diagnostyka może zostać rozszerzona o chorobę Gauchera.
ASMD, NP-C i NP=A/B cechują podobne objawy: hepatosplenomegalia, zajęcie móżdżku i niepełnosprawność różnego stopnia. W chorobie Niemanna-Picka A/B można zbadać aktywność enzymatyczną w suchej kropli krwi, osoczu lub surowicy, ale brakuje mało inwazyjnego testu potwierdzenia. Lizosfingomielina w suchej kropli krwi nie działa, badanie w osoczu jest dokładniejsze. Okazało się niedawno, że wspomnianym wcześniej markerem może być SPC (deacylowana pochodna lizosfingomieliny) analogowy o masie cząsteczkowej 509 (jest podwyższone). ASMD jest potwierdzany przez badanie aktywności ASM w leukocytach krwi obwodowej (jest obniżona, co doprowadza do spichrzania sfingolipiny). W ASMD również SPC509 ma wartości podwyższone, ale SPC jest znacznie wysokie. Zatem różnicującymi testami przesiewowymi dla ASMD i NP-C może być SPC i SPC509.
***
Deficyt 5-oksoprolinazy
- spowodowany mutacją w genie OPLAH, 8q24.3m
- wtórny u osób poparzonych,
- wynikająca z błędów dietetycznych np. spożywanie soku pomidorowego u niemowląt,
- spowodowana przyjmowaniem leków np. paracetamol
- w przebiegu homocystynurii, deficycie OTC, cystynozy, niedożywieniu, cięższych niedoborach, bakteryjnym rozpadzie moczu.
Niedobór syntetazy glutationu
![]() |
| W końcu zamiast blokowisk - natura... |
- anemia hemolityczna bez 5-oxoprolinurii/łagodny
- kwasica, anemia hemolityczna, żółtaczka, 5-oxoprolinuria/umiarkowany
- postępujące zaburzenia neurologiczne, podatność na infekcje/ciężki
Objawy deficytu 5-oxoprolinazy
- upośledzenie psychoruchowe, zaburzenia rozwojowe,
- niewyjaśniona 5-oxoprolinuria (substrat MCT1),
- brak niedokrwistości,
- brak konkretnego fenotypu.
***
Leukodystrofia metachromatyczna
- AR, 1:40 000 ur, gen ARSA
- akumulacja sulfatydów z powodu obniżenia arylosulfatazy A
- postacie: późnoniemowlęca, młodzieńcza, dorosłych
- korelacja genotypowo-fenotypowa: allel typu 0/allel typu 0 – późnoniemowlęca; allel typu 0/allel typu R – młodzieńcza; allel typu R/allel typu R – dorosłych,
- leczenie: przeszczep komórek macierzystych – najskuteczniejszy przed wystąpieniem objawów.
Adrenoleukodystrofia X
1:16 800 urodzeń,
akumulacja bardzo długich kwasów tłuszczowych VLCFA,
uszkodzenie transportera ABCD1,
fenotypy: adrenomyeloneuropatia i mózgowa zapalna XALD,
monocyty i granulocyty – dużo ABCD1,
limfocyty – dużo ABCD2 – może korygować ABCD1,
transplantacja komórek erytropoetycznych szpiku nie ma dobrego efektu,
terapia genowa – wektory wirusowe.
***
![]() |
| Też trochę odpoczęłyśmy od pracy w szpitalu... |
Choroba neurozwyrodnieniowa z odkładaniem żelaza w mózgu - Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA) – dawniej choroba Hallervordena-Spatza- 1-3 : 1000 000; złe rokowanie,
- najczęstsza, najcięższa choroba układu pozapiramidowego u dzieci doprowadzająca do inwalidztwa
- mutacje: PKAN i MPAN
PKAN: C573 w Polsce; szybki zanik chodu, dystonia, „tygrysie oko” w gałce bladej w obrazie MRI oraz zmiany w istocie czarnej, retinopatia barwnikowa, obniżenie sprawności intelektualnej, objawy piramidowe, wysoki współczynnik ciężkości choroby, zaniku mowy i chodu, dystonii; leczenie: DBS – poprawa jakości życia i zmniejszenie dystonii.
MPAN (25% NBIA)
- 30 pacjentów w Polsce, przewaga chłopców,
- chód spastyczny, na palcach, z wydrążoną stopą,
- niedowład spastyczny kończyn dolnych, stopa końsko-szpotawa, zanik nerwu wzrokowego, zaburzenia mowy, osłabienie siły mięśniowej, czarna gałka blada w MRI, sygnał hipointensywny w gałce bladej,
- objawy w 10 r. ż. I gwałtownie postępują,
- mutacja C19orf12 – deficyt enzymu w układzie mitochondrialnym.
***
Bariera krew-mózg u myszy z MPS IIIA
Bariera krew-mózg to nieprzepuszczalna błona między naczyniami a mózgiem. Składa się głównie z komórek nabłonka. Aktywne transportery wychwytują substancje i nie pozwalają im przez nią przechodzić, ale inne przepuszczają np. po przeszczepie komórek macierzystych.
Czy BBB ulega uszkodzeniu w MPSIII? Dochodzi do wynaczynienia albuminy, które przeciekają przez BBB, ale nie wiadomo, czy jest to patologia. Nie ma dowodów na otworzenie lub odszczelnienie BBB. Prawdopodobnie jeśli dochodzi do jej otwarcia, dochodzi także do śmierci.
***
Terapie komórkowe i genowe w MPS
![]() |
| Podpis raczej zbędny ;) |
Wg WHO mukopolisacharydozy występują z rozpowszechnieniem 1/25 000 żywych urodzeń. Najczęściej
są notowane w Indiach, Chinach, Nigerii, Pakistanie i USA, a najrzadziej w Kanadzie, czy Japonii. Każdego roku rodzi się 135 mln noworodków z MPS.
Główne problemy oddechowe: zwężona tchawica, przed nią przebiega tętnica; trudna intubacja - w typie Morqito, I i III wykonywane są rekonstrukcje, jeśli zwężona tchawica.
Przesiewy noworodków z MPS
- spektometria masowa – w 5-7 min zbadana 1 próbka – kilka enzymów jednocześnie z suchej kropli krwi np. siarczan heparanu, keratanu, chondrozyny,
- rapid fire ms/ms – badanie w kilka sekund 1 próbki – pokazuje poziom GAGów.
HSCT – przeszczep komórek erytropoetycznych szpiku na przypadkach
- typ IVA przeszczep w wieku 4 lat; 21 lat po przeszczepie poprawa zakresu ruchu, samodzielny chód, poprawa jakości życia; wzrost zahamowany w około 3 r.ż.
- lepszy w zespole Huntera, ale trzeba wykonać go wcześnie.
***
Choroba Battena - NCLs
- napady drgawkowe, utrata wzroku, wczesny zgon,
- około 10 przypadków/ rok w UK,
- AR u większości, z chorobą związane jest 13 genów,
- NCL1 – postać niemowlęca,
- NCL3 – postać młodzieńcza, najczęstsza w Europie,
- brak postępów w terapii: www.batcure.eu
![]() |
| Miejsc na spacery pomiędzy sesjami nie brakuje :) |
Przypadek NCL 2 - o nietypowym przebiegu: - zaburzenia rozwoju mowy, narastające zachowania autystyczne, dyspraksja,
- zaburzenia chodu, szpotawe kończyny, regres zdobytych umiejętności,
- około 5. roku życia pogorszenie widzenia z brakiem zmian w badaniu okulistycznym,
- około 7. roku życia zaburzenia widzenia postępują - wzrokowe potencjały wywołane z wynikiem nieprawidłowym, zmniejszona grubość siatkówki,
- brak ataksji, mioklonii i padaczki typowej dla NCL2,
- w MRI obraz atrofii móżdżku, jak w atypowym zespole Dandy-Walkera,
- w badaniu spojówki ciałka skrętnolinijne,
- badania enzymów lizosomalnych,
- terapia: Angela Shultz.
Przypadek: Deficyt tripeptydylopeptydazy 1
4 r.ż. dyzartria, napadowa arytmia - tachykardia nadkomorowa,
22 r.ż. ataksja, drżenie kończyny górnej,
28 r.ż zanik móżdżku,
32 r.ż. powolna progresja, pojawienie się dystonii, w TK znaczny zanik móżdżku, VEP - spowolnione przewodzenie; trzepotanie przedsionków, kardiomiopatia roszczeniowa.
Wszczepiono kardiowerter, następnie wykonano przeszczep serca z powodzeniem.
Wakuole w sercu świadczą o chorobie spichrzeniowej.
***
Zespół 4H (leukodystrofia)
- mutacje genu POLR3A i POLR3B, autosmalnie recesywne,
- charakterystyczne zęby noworodkowe, które następnie wypadają,
- w wieku wczesnodziecięcym zęby szybko wypadają, stałe pojawiają się około 8 roku życia,
- charakterystyczna hipodoncja.
Dla leukodystrofi hipomielinizacyjnej charakterystyczne są: hipomielinizm, hipogonadyzm hipogonadotropowy i hipodoncja. Możliwe są postacie niepełne
***
H-ABC - leukodystrofia z hipomielinizacją z zanikiem jąder podstawnych mózgu i zanikiem móżdżku
- mutacja TUBB4A, locus 19p13.3,
- nieznaczny oczopląs,
- opóźniony rozwój ruchowy, rozwój umysłowy przeciętny, niedorozwój mowy, ale możliwa komunikacja,
- obniżone napięcie osiowe, wzmożone obwodowe,
- stopniowy regres: przykurcze stawowe, parestezje, niepokój, niska sprawność manualna dłoni,
- stały regres: oczopląs, zespół piramidowo-pozapiramidowy, nasilenie przykurczów, lordoza lędźwiowa,
- brak zdolności gryzienia, żucia, słabe odruchy podniebienno-gardłowe, krztuszenie się,
- brak cech dojrzewania płciowego,
- w MRI opóźnienie mielinizacji, hipoplazja lub brak skorupy, hipoplazja jądra ogoniastego, zanik móżdżku.
***
Diagnostyka laboratoryjna mukopolisacharydoz
- deficyt jednego z 11 enzymów,
- akumulacja glikozaminoglikanów (GAG) - długich nierozgałęzionych polisacharydów,
- cztery klasy: heparyna, siarczan heparany, chondroityna, kwas hialuronowy,
- siarczan chondroityny może być wydalany z moczem w każdym typie MPS i u zdrowych osób.
Diagnozowanie:
- test przesiewowy z moczu (ilościowe i pół-ilościowe),
- testy jakościowe (który GAG?),
- enzymy (sucha kropla krwi) i weryfikacja w innym materiale,
- diagnostyka molekularna.
Fałszywie dodatnie testy ilościowe:
- krzywica, nowotwory, osteomalacja, RZS, toczeń, rozpad tkanki łącznej, zespół Marfana
- leczenie heparyną i kwas akrylowy z pieluszek
Budowa włosa - zaburzona, skręcony.
***
![]() |
| Takie zachody słońca - tylko w Białobrzegach i w wyjątkowym towarzystwie... |
Deficyt transportera glukozy typu 1- dziedziczenie autosomalne dominujące, mutacja SLC2A1,
- poziom glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym 30-40ng/ml,
- poziom mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym w normie lub nieznacznie obniżony,
- poziom glikemii prawidłowy,
- wskaźnik glukozowy: stosunek poziomu glukozy w CSF do krwi; norma > 0,6,
- rzadka przyczyna padaczka lekooporna, skuteczna dieta ketogenna,
- objawy występują w każdym wieku, napady padaczkowe każdego typu najczęściej występują w niemowlęctwie/nieświadomości przed 4 r. ż.; brak typowego obrazu EEG, brak lub prawidłowa reakcja na leki przeciwpadaczkowe; zaburzenia ruchowe piramidowe i pozapiramidowe, poznawcze, zachowania, wtórne małogłowie, bóle głowy,
- dostrzegalne fluktuacje objawów w ciągu dnia: przed śniadaniem, po wysiłku, podczas zmęczenia. Chorzy lepiej funkcjonują po jedzeniu.
***
Zespół Retta
- 1:10000-15000, mutacja genu MECP2 Xq28
- pierwsze objawy 6-18 m.ż.
- typowy: częściowa/calkowita utrata umiejętności posługiwania się rękami, częściowa/calkowita utrata umiejętnościmowy/języka, zaburzenia chodu lub dyspraksja, stereotypowe ruchy rąk np ssanie kciuka, samookaleczanie, wykręcanie palców
Kryteria wykluczające:
- uszkodzenie urazowe mózgu - przedporodowe/poporodowe,
- choroba neurometaboliczna,
- neuioinfekcja,
- zaburzenie rozwój psychoruchowego w pierwszym półroczu życia.
***
Choroba Lescha-Nyhana
- mutacja HPRT1 na chromosomie X, dziedziczenie recesywne,
- najczęstsza postać niedoboru enzymu HPRT (Fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa)
- choroba metabolizmu puryn,
- prawie zawsze chorują mężczyźni, sporadycznie kobiety,
- rozpowszechnienie 1-9: 1000 000,
- dzieci rodzą się zdrowe, po około miesiącu opóźnienie rozwoju, hiperurykemia, zaburzenia funkcji nerek i uszkodzenie OUN,
- częściej makrocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna oporna na witaminę B12 i kwas foliowy (występuje rzadko, ale jest zwiąana z większym zużyciem tych witamin; do objawów zaliczamy: spadek napędu życiowego, spadek HB, MCV i PLT nieznacznie, obniżenie transferyny, wzrost endogennej EPO, szpik ubogokomórkowy),
- leczenie: stan może ulec poprawie po doustnym leczeniu adeniną (witamina B4) w dawce 300mg 3 razy dziennie; dostępna jest jako fosforan adeniny - cierpka w smaku; jest stabilizatorem krystaloidów stosowanych w lecznictwie. Adenina normalizuje obraz szpiku kostnego, a efekt leczenia jest trwały.
***
Flawonoidy w lizosomalnych chorobach spichrzeniowych
Genisteina z nasion soi - obniża poziom GAGów w MPS i mukolipidozie, reguluje czynnik transkrycyjny EB (odpowiedzialny za biogenezę lizosomalną), zwiększa rozpad związków spichrzanych w lizosomach; przeciwzapalna, przeciwutleniająca.
Łączenie flawonoidów może okazać się bardziej skuteczne w hamowaniu syntezy GAGów.
U myszy laboratoryjnych 10-15% flawonoidów przenika przez barierę krew-mózg.
Choroba Huntingtona i genisteina
- degradacja zmutowanej huntingtyny przez genisteinę,
- genisteina powoduje wzrost liczby i objętości lizosomów,
- może wykazywać działanie neuroprotekcyjne.
***
Zespół TALDO
- niedobór transaldozydazy, u jednego pacjenta dotychczas izomerazy,
- w etiologii duże znaczenie pokrewieństwa rodziców,
- aktualnie opisano 31 pacjentów, ale liczba ta jest większa w rzeczywistości,
- mutacje niepowtarzalne oprócz bliskowschodnich,
- charakterystyczne włóknienie i marskość wątroby, hepatocarcinoma dotychczas u jednego pacjenta,
- kluczowe oznaki: zaburzenia funkcji wątroby, hepatosplenomegalia, anemia, trombocytopenia,
- zmiany skórne: pajączki, naczyniaki jamiste; później skóra cienka, prześwitująca, jedwabista,
- prawidłowy rozwój umysłowy!
- defekt zaczyna się w wieku płodowym, ciąża często powikłana, małowodzie, powiększone łożysko o nieprawidłowej strukturze, matki tyją około 20kg, obrzęk płodu, niska masa urodzeniowa, zaburzenia krzepnięcia u dzieci i zmiany skórne,
- objawy niemowlęce: hepatosplenomegalia, włóknienie guzkowe wątroby, żylaki przełyku i wodobrzusze, anemia, trombocytopenia, zaburzenia krzepnięcia, kacheksja, niedobór wzrostu; brak stałego wzorca przebiegu choroby; istnieją postacie późnoobjawowe i bezobjawowe ("biochemicznie chory, fizycznie zdrowy"),
- diagnostyka: poliole LC/MS-MS w moczu lub surowicy (są podwyższone), pomiar aktywności enzymów w fibroblastach, analiza mutacji TALDO,
- leczenie: paliatywne, transplantacja wątroby.
![]() |
| W 2017 roku też tu będziemy :) |
