Choroby rzadkie

Pierwotna dyskineza rzęsek to rzadko występująca choroba genetyczna, która charakteryzuje się przewlekłymi zakażeniami układu oddechowego, nienaturalnie rozmieszczonymi organami wewnętrznymi oraz niepłodnością. Objawy te wynikają z mało ruchliwych rzęsek i wici znajdujących się na powierzchniach komórek nabłonkowych. Uznano, że "w praktyce lekarza występuje zdecydowanie rzadziej niż mukowiscydoza, co w pewnym stopniu tłumaczy późne rozpoznanie choroby". Zanim pacjent zostanie prawidłowo zdiagnozowany - zapuka do drzwi lekarza około 50 razy... Należy wiedzieć, że szybkie, trafne rozpoznanie ma ogromne znaczenie dla rokowania pacjenta, gdyż wcześnie wdrożone leczenie i fizjoterapia pozwalają powstrzymać progresję choroby.

Rzęski o których mowa, są widoczne jako wypustki podobne do mikroskopijnych szczoteczek. Znajdują się w nabłonku dróg oddechowych, układu rozrodczego i w innych narządach np. ucho, komory mózgu. Wici to struktury podobne do "ogonka", a ich zadaniem jest napędzanie ruchu np. męskich komórek rozrodczych (plemników).

Rolą rzęsek w układzie oddechowym jest przemieszczanie śluzu w kierunku gardła, co pozwala na oczyszczanie dróg oddechowych z nadmiaru śluzu, bakterii, i innych zanieczyszczeń. Zatem objawy choroby będą widoczne już od urodzenia, gdyż odkrztuszenie płynu owodniowego i wydzieliny oskrzelowej będzie dla dziecka problematyczne.

Synonimy:

ang. immotile cilia syndrome - zespół nieruchomych rzęsek,
ang. PCD, primary ciliary dyskinesia - pierwotna dyskineza rzęsek.

Rozpowszechnienie: 1 : 16 000 osób, 1 : 16 000 do 20 000 urodzeń. Jednak dane mogą być niedoszacowane z uwagi na trudności diagnostyczne.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne, rzadko sprzężone z płcią. Pierwotna dyskineza rzęsek spowodowana jest wieloma różnymi mutacjami genów kodujących białka tworzące wewnętrzną strukturę rzęski i siłę niezbędną do wygięcia rzęski. Skutkiem mutacji jest nieprawidłowy ruch lub brak ruchu rzęsek w nabłonku. Należy wiedzieć, że skoordynowany ruch rzęsek tam i z powrotem warunkuje prawidłowe funkcjonowanie wielu narządów. Pomaga również określić "oś prawo-lewą" organizmu podczas rozwoju embrionalnego i przez to prawidłowe rozmieszczenie narządów.

30% pacjentów z pierwotną dyskinezą rzęsek posiadało mutacje w genach DNAI1 oraz DNAH5. Inne mutacje występują rzadko (wszystkich mutacji opisano 32, w tym dotyczące genów: CCDC39, CCDC40, DNAH11, DNAAF1, LRRC6, DNAI2 i DNAAF2), a u pozostałych osób przyczyna genetyczna pozostaje nieznana, niezidentyfikowana. Wszystkie dotychczasowe mutacje zostały przedstawione w tabeli na stronie: Emedicine.medscape.com

Objawy i diagnostyka

U większości noworodków występują trudności w oddychaniu, gdyż najprawdopodobniej upośledzone ruchy rzęsek doprowadzają do nieefektywnej ewakuacji wód płodowych z jego płuc. Dziecko szybko oddycha, dławi się, kaszle, ma odruch wymiotny, może wpaść w niewydolność oddechową. Może wtedy wymagać wsparcia oddechowego (tlenoterapia, intubacja, wentylacja mechaniczna).

Od wczesnego dzieciństwa charakterystyczne są częste infekcje układu oddechowego z powodu zalegającego w oskrzelach śluzu i bakterii. U osób z pierwotną dyskinezą rzęsek stwierdza się całoroczne przekrwienie błony śluzowej nosa i przewlekły mokry kaszel. Ciągłe zakażenia układu oddechowego mogą doprowadzać do rozstrzeni oskrzeli (trwałe poszerzenie przekroju oskrzeli z powodu uszkodzenia ich ściany), czego skutkiem bywają zaburzenia oddychania zagrażające życiu. Już od pierwszych dni życia podejrzany staje się chroniczny nieżyt nosa (katar), zapalenia płuc i niewydolność oddechowa. W wieku przedszkolnym częstym objawem jest mokry kaszel, stan przypominający astmę (niereagujący na leki przeciwastmatyczne), rozstrzeń oskrzeli z niejasnych przyczyn, przewlekłe zapalenie zatok, wysiękowe zapalenia ucha środkowego wiodące do niedosłuchu przewodzeniowego. Infekcje ucha są związane z nieprawidłowościami rzęsek w obrębie ucha wewnętrznego. Ponadto dzieci mogą doświadczać bezsenności i bezdechu śródsennego.

U dorosłych, oprócz powyższych objawów oddechowych występują polipy nosa, halitoza (nieprzyjemny zapach z ust), palce pałeczkowate oraz zaburzenia płodności.

Ultrastruktura rzęsek oddechowych

http://erj.ersjournals.com/content/35/5/1057
Dostęp z dn. 19.03.2016

U niektórych pacjentów występuje nienaturalne ułożenie narządów klatki piersiowej i jamy brzusznej. Dochodzi do nich już w okresie embrionalnym. Około połowa pacjentów z pierwotną dyskinezą rzęsek ma lustrzane przełożenie trzewi (łac. situs inversus totalis) np. serce znajduje się po prawej stronie klatki piersiowej, a nie po lewej. Lustrzane przełożenie trzewi raczej nie powoduje problemów zdrowotnych. Jeśli dyskinezie rzęsek towarzyszy powyższa anomalnia, wówczas mówi się o zespole Kartagenera.

Serce po prawej stronie - dekstrokardia
http://radiopaedia.org/articles/situs-inversus
Dostęp z dn. 19.03.2016

Ponadto stwierdza się heterotaksję narządów wewnętrznych (łac. situs ambiguus). Dotyczy ona około 12% chorych z pierwotną dyskinezą rzęsek i charakteryzuje się anomaliami serca, wątroby, jelit i śledziony (może występować brak śledziony lub polisplenia czyli wiele śledzion). Heterotaksja również zachodzi w okresie embrionalnym i jej nasilenie różni się pomiędzy pacjentami. Rzadko występującą anomalią w przebiegu pierwotnej dyskinezy rzęsek jest wodogłowie z powodu wadliwych rzęsek znajdujących się w układzie komorowym mózgu.

Rodzaje heterotaksji

http://www.uludagsozluk.com/r/situs-ambiguus-490563/
Dostęp z dn. 19.03.2016

Heterotaksja
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-93082013000100007&script=sci_arttext
Dostęp z dn. 19.03.2016

Do cech pierwotnej dyskinezy rzęsek zaliczamy także niepłodność. Z powodu upośledzonego ruchu wici, plemniki mężczyzn zmagających się z tą chorobą nie są w stanie dotrzeć do komórki jajowej, gdyż są mało ruchliwe. Niepłodność męska dotyczy około 50% chorych. Niepłodność u kobiet może wynikać z anomalii rzęsek znajdujących się w jajowodach, co z kolei utrudnia przemieszczanie komórki jajowej. Występują wówczas nawracające ciąże pozamaciczne.

W diagnostyce pierwotnej dyskinezy rzęsek brane są pod uwagę widoczne objawy. Wykonywane są badania płuc i biopsje tkanek np. zatok (zmiany widoczne pod mikroskopem elektronowym). Szybkie postawienie diagnozy jest niezbędne dla profilaktyki uszkodzeń układu oddechowego z powodu nawracających infekcji. Potwierdzeniem diagnozy mogą być badania genetyczne, choć nie zawsze uda znaleźć się przyczynę choroby.

Badania przesiewowe poziomu tlenku azotu w nosie są pomocne w identyfikacji chorych z pierwotną dyskinezą rzęsek i tych, którzy powinni mieć wykonaną biopsję zatok. Badanie przeprowadzane jest u pacjentów powyżej 5. roku życia, którzy są w stanie współpracować i wykonać manewr zamknięcia podniebienia.

Diagnostyka różnicowa:

mukowiscydoza,
niedobór podklasy IgG,
granulomatoza Wegnera,
refluks żołądkowo-przełykowy.

Możliwości leczenia

Celem leczenia jest jak najdłuższe utrzymanie drożności dróg oddechowych i ich "czystości". Polega to na oczyszczaniu poprzez odsysanie wydzieliny z zatok, nosa i uszu. Wdrażane są też leki: antybiotyki, środki rozszerzające oskrzela, steroidy i rozcieńczające śluz (mukolityczne). Konieczna jest regularna ocena słuchu i badanie logopedyczne, W razie niedosłuchu proponowane są aparaty słuchowe. W stanach ciężkich proponuje się przeszczep płuc, W przypadku wad serca konieczne są operacje naprawcze, a u dzieci z wodogłowiem - założenie zastawki.

Choroba na dzień dzisiejszy pozostaje jednak niewyleczalna.

Nieoceniona jest fachowa fizjoterapia i wspomaganie ewakuacji śluzu z dróg oddechowych. Pomocne są inhalacje (rozszerzające oskrzela, mukolityczne), oklepywanie pleców i klatki piersiowej, stosowanie kamizelek wibrujących, kaszlatorów, ssaków, czy też pozycji drenażowych.

Rokowanie zależy od sprawnego postawienia diagnozy i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Średnia długość życia jest prawdopodobnie nieco skrócona, choć brakuje dokładnych szacunków z tego zakresu.

Opracowano na podstawie:

Raczkowska-Łabuda K., Niemczyk E., Zawadzka-Głos L. Pierwotna dyskineza rzęsek z perspektywy otolaryngologa dziecięcego. Nowa Pediatria 3/2014 82-86.
Primary ciliary dyskinsesia. Genetics Home Reference. 2014
Bajpai P, Singhai A, Bajpai I et al.: Kartagener’s syndrome: a case report. Int J Health Sci Res 2013; 3(12): 168-171.
Primary ciliary dyskinesia. National Organization for Rare Diseases. 2015
Primary ciliary dyskinesia. Orphanet. 2014

Jedną z postaci pierwotnej dyskinezy rzęsek jest zespół Kartagenera, który dotyczy około połowy pacjentów. W zespole tym charakterystyczna jest triada objawów, obejmująca przewlekłe zapalenie zatok, przełożenie trzewi i rozstrzenie oskrzeli. Dodatkowo występują nawracające infekcje dolnych dróg oddechowych. Objawy te wynikają z defektów rzęsek znajdujących się w nabłonkach narządów. Rzęski mogą być nieruchome, nieprawidłowo rozmieszczone lub skierowane, przez co nie są w stanie spełniać swoich funkcji.

Już na początku trzeba podkreślić, że rozstrzenie oskrzeli występują bardzo rzadko u dzieci poniżej 4. roku życia. Najczęstszymi bakteriami wywołującymi infekcje dróg oddechowych u dzieci z tym rozpoznaniem są: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae, a u dorosłych: Pseudomonas aeruginosa i Nontuberculous mycobacterium.

Pierwotna dyskineza rzęsek

Synonimy:
ang. Kartagener syndrome, zespół Kartanegera

Rozpowszechnienie: 1 : 32 000 żywych urodzeń w USA. Dotyczy zarówno kobiet jak i mężczyzn. Nie obserwuje się predylekcji płciowej.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne. Choroba spowodowana mutacjami różnych genów, których skutkiem są zaburzenia rzęsek. Dotychczas poznane geny i mutacje zostały przedstawione na stronie Emedicine.medscape.com

Objawy i diagnostyka

Objawy choroby to przede wszystkim nawracające, przewlekłe infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych. Są one wynikiem niewydolnego oczyszczania dróg oddechowych z powodu nieruchomych rzęsek nabłonków. Od wczesnego dzieciństwa obserwuje się przewlekły, śluzowy katar. W badaniu laryngologicznym stwierdza się bladą, obrzękniętą śluzówkę nosa, a także śluzowo-ropny katar i zaburzenia węchu. Mogą też występować polipy nosa. Często stwierdza się przewlekłe zapalenie zatok z towarzyszącym bólem szczęki i okolicy oczodołowej. W badaniach radiologicznych uwidocznione zostają: charakterystyczne pogrubienie błon śluzowych zatok i inne cechy związane z zapaleniem zatok, także ich niedorozwój. Objawy zapalenia zatok zwykle łagodnieją po wdrożeniu antybiotykoterapii, jednak szybko nawracają.

U dzieci występują także nawracające zapalenia ucha środkowego i wiele z nich ma wielokrotnie wykonywany drenaż ucha (tubki wentylacyjne). Często jest on powikłany przewlekłym ropnym zapaleniem ucha środkowego. Założenie drenażu poprawia słuch, ale może prowadzić do zwiększonego wysięku usznego. Do innych powikłań usznych zaliczamy tympanosklerozę, perlaka i rogowacenie obturacyjne.

Zajęcie dolnych dróg oddechowych manifestuje się przewlekłym zapaleniem oskrzeli, nawracającym zapaleniem płuc i rozstrzeniami oskrzeli. Należy wiedzieć, że wszyscy pacjenci z rozstrzeniami oskrzeli powinni zostać ocenieni pod kątem zespołu Kartanegera. Rozstrzenie oskrzeli w przebiegu zespołu Kartanegera występują w dolnych płatach płuc, natomiast w przypadku mukowiscydozy rozstrzenie pojawiają się głównie w górnych płatach płucnych.

Przewlekłe zapalenie zatok, oskrzeli i objawy rozstrzeni oskrzeli są bardziej dotkliwe dla dzieci w pierwszej dekadzie życia, ale mogą nieco łagodnieć pod koniec okresu dojrzewania. Poważną komponentą zespołu Kartanegera jest przewlekła obturacyjna choroba płuc, jako wynik podwyższonego poziomu lokalnych mediatorów zapalnych w przewlekle podrażnianych drogach oddechowych.

Do pozostałych cech zespołu zaliczamy niepłodność męską spowodowaną ograniczeniem ruchliwości plemników i kobiecą, będącą skutkiem zaburzeń rzęsek w jajowodach, Ponadto stwierdza się palce pałeczkowate, problemy z przełykiem oraz wrodzone wady serca. Pacjenci będą doświadczać nietolerancji wysiłku łagodnego stopnia, czyli ruch może powodować u chorego szybsze meczenie.

W procesie diagnostycznym oprócz wywiadu (kaszel mokry, produktywny; katar, niewyjaśniona niewydolność oddechowa) i badania fizykalnego pacjenta, należy wykonać badania obrazowe, jak zdjęcia rentgenowskie zatok i klatki piersiowej. Może zostać także zlecona tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości. W badaniach radiologicznych uwidacznia się m.in. pogrubienie ścian oskrzeli, niedodmę i przełożenie trzewi np. prawostronne położenie serca. Ponadto lekarz kieruje na pletyzmografię i spirometrię (jej wynik pogarsza się wraz z wiekiem). Obserwacja stanu płuc i wydolności oddechu może pozwolić na zmniejszenie liczby badań obrazowych i ekspozycji na promieniowanie rentgenowskie.

Wykonywane są także biopsje nabłonków i obserwacja materiału pod mikroskopem elektronowym. W niektórych ośrodkach oferuje się wideomikroskopię wysokiej prędkości, aby zobaczyć ruchy rzęsek. Dokonuje się także różnych testów, jak pomiar tlenku azotu w nosie oraz oczyszczanie śluzowo-rzęskowe. Aby stwierdzić niską ruchliwość plemników, zlecane jest badanie nasienia. Można też wykonać badania genetyczne. Dla oceny słuchu wykonywany jest audiogram.

Do testów przesiewowych zaliczamy:

test sacharynowy - sacharyna umieszczana jest w nosie i obserwuje się szybkość jej transportu do części nosowej gardła w celu oszacowania oczyszczania śluzowo-rzęsowego; test stosowany rzadko;
pomiar wydychanego tlenku azotu - jest zazwyczaj obniżony; test wykonywany często;
transport śluzowo-rzęskowy - również obniżony.

Zatrważającym jest fakt, że zanim pacjent uzyska właściwą diagnozę, będzie zbadany przez lekarza ponad 50 razy, a usłyszy ją dopiero średnio w wieku... 10-14 lat.

Diagnostyka różnicowa:

przerost migdałka gardłowego,
aspergiloza,
niedobór alfa 1-antytrypsyny,
niedrożność oskrzeli,
przewlekła obturacyjna choroba płuc,
przewlekła aspiracja,
wrodzony niedobór chrząstki,
mukowiscydoza,
aspiracja ciała obcego,
idiopatyczne śródmiąższowe zapalenia płuc,
idiopatyczne polipowatość nosa,
immunosupresja,
wdychanie substancji toksycznych,
śródmiąższowe choroby płuc, włącznie z idiopatycznym włóknieniem płuc,
nowotwór złośliwy i guzy,
poinfekcyjne rozstrzenie oskrzeli,
sekwestracja płucna,
triada Samtera, astma aspirynowa,
ciężka atopia,
tracheobronchomegalia,
zespół żółtych paznokci.

Możliwości leczenia

Choroba jest niewyleczalna, ale wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia pozwala na poprawę jakości życia. Postępowanie lecznicze powinno zostać indywidualnie dobrane do pacjenta, ponieważ każdy choruje inaczej. Pacjent będzie wymagał konsultacji z wieloma specjalistami, począwszy od pediatry, pulmonologa, laryngologa, genetyka, po ginekologa, urologa i fizjoterapeutę oraz pracownika socjalnego.

Jak wspomniano wcześniej, w leczeniu infekcji okazują się skuteczne antybiotyki zgodne z wynikami posiewu i antybiogramem. Stosowane są preparaty trimetoprimu z sulfametoksazolem, amoksycylina i amoksycylina z kwasem klawulanowym. Profilaktyczne podawanie antybiotyku - gentamycyny - zmniejsza ryzyko nawrotu zaostrzenia choroby. Pomocne jest także stosowanie leków mukolitycznych oraz stymulujących do kaszlu (gwajafenezyna) i rehabilitacja oddechowa (oklepywanie pleców i klatki piersiowej, ćwiczenia oddechowe np. na spirometrze, stosowanie kamizelek wibrujących i kaszlatorów). Należy też zwrócić uwagę na prawidłowe nawodnienie dzieci. W opornych na leczenie infekcjach zatok proponuje się długotrwałą terapię makrolidami i endoskopowe operacje zatok. Wykazano, że aż 59% pacjentów ma powtarzające się problemy z zatokami przynosowymi i aż 69% tych pacjentów musi przejść odpowiednią operację laryngologiczną. Jeśli dojdzie do poważnego uszkodzenia płuc, rozważa się transplantację.

Pacjenci powinni zostać zaszczepieni przeciw pneumokokom i każdego roku przeciw grypie. Palenie papierosów naraża pacjentów na częstsze nawroty infekcji oddechowych. Osoby, które są zmuszone przez sytuację być biernymi palaczami, będą doświadczać progresji dyskinezy rzęsek w nabłonku oddechowym, co będzie powodowało dalszy spadek ich funkcji, a także zmniejszenie długości rzęsek. Stąd też konieczne jest unikanie biernego palenia i palenia wyrobów tytoniowych.

Opracowano na podstawie:

Primary Ciliary Dyskinesia. NORD. June 2012; http://www.rarediseases.org/rare-disease-information/rare-diseases/byID/526/viewAbstract.
Maimoona A Zariwala, PhD, FACMG, Michael R Knowles, MD, and Margaret W Leigh, MD. Primary Ciliary Dyskinesia. GeneReviews. February 2013; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1122/.
John P Bent lll, MD. Kartagener Syndrome. Medscape Reference. February 2014;http://emedicine.medscape.com/article/299299-overview.
Primary ciliary dyskinesia. Genetics Home Reference. April 2014; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/primary-ciliary-dyskinesia.
Kartagener syndrome
. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). 2/2/2015:
https://rarediseases.info.nih.gov/gard/6815/kartagener-syndrome/resources/1

ADSL, canSAR

Deficyt liazy adenylobursztynianowej to bardzo rzadko występujące wrodzone zaburzenie metabolizmu (biosyntezy nukleotydów purynowych). Wynikiem mutacji powodującej chorobę jest wysoki poziom toksycznych substancji, które doprowadzają do uszkodzenia mózgu. Stwierdza się wtedy następujące objawy: niepełnosprawność umysłowa umiarkowanego i ciężkiego stopnia, zachowania autystyczne, opóźnienie rozwoju ruchowego z towarzyszącymi napadami padaczkowymi. Cechą charakterystyczną, która znacznie ułatwia postawienie diagnozy deficytu liazy adenylobursztynianowej jest obecność rybozydu bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu (ang. succinylaminoimidazole carboxamide riboside, SAICAr) oraz bursztynyloadenozyny (ang. succinyladenosine, S-Ado) w moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (w mniejszym stopniu w osoczu krwi).

Synonimy

ang. Adenylosuccinate lyase deficiency - niedobór liazy adenylobursztynianowej,
ang. adenylosuccinase deficiency,
ang. succinylpurinemic autism - autyzm bursztynianopurynemiczny.

Rozpowszechnienie: nieznane. Zaburzenie jest bardzo rzadkie. Opisano je u mniej niż 100 osób na całym świecie (dane na rok 2014). W Polsce opisano 7 pacjentów z tym rozpoznaniem (2007). Choroba najczęściej występuje w Belgii i Holandii, ale zgłaszano ją w różnych krajach świata (Australia, Czechy, Włochy, Francja, Niemcy, Malezja, Maroko, Norwegia, Polska, Hiszpania, Turcja, Wielka Brytania i Stany Zjednoczone Ameryki). Choroba w równych proporcjach dotyczy mężczyzn i kobiet.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne. Przyczyną wszystkich postaci deficytu liazy adenylobursztynianowej są mutacje w genie ADSL (na chromosomie 22; locus: 22q13.1; warto przeczytać >> zespół Phelan McDermid - delecja 22q13). Zawiera on instrukcje dla tworzenia enzymu znanego jako liaza adenylobursztynianowa, który odgrywa rolę w produkcji nukleotydów purynowych, budującymi DNA (materiał genetyczny) i ATP (stanowi źródło energii w komórkach).

Liaza adenylobursztynianowa przekształca rybozyd bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu (SAICAr) do rybotydu aminoimidazolokarboksamidu (ang. aminoimidazole carboxamide ribotide, AICAR) oraz bursztynyloadenozynę monofosforanu (ang. succinyladenosine monophosphate, SAMP) do monofosforanu adenozyny (ang. adenosine monophosphate, AMP).

Większość mutacji odpowiedzialnych za deficyt liazy adenylobursztynianowej doprowadza do zmiany jednego aminokwasu w enzymie, co upośledza jego prawidłowe funkcjonowanie. Skutkiem pogorszenia aktywności tego enzymu jest narastanie poziomu SAICAR i SAMP w organizmie, które są zamieniane podczas reakcji biochemicznej na SAICAr i S-Ado. SAICAr i S-Ado są uznawane za toksyczne i to one najprawdopodobniej uszkadzają mózg, doprowadzając do objawów neurologicznych.

Sugeruje się również, że wysokość stosunku SAICAr do S-Ado odzwierciedla ciężkość niedoboru liazy adenylobursztynianowej: wyższe SAICAr niż S-Ado występuje w cięższych encefalopatiach i towarzyszą poważnemu opóźnieniu psychoruchowemu [GHR].

Dzieci z deficyt liazy adenylobursztynianowej rodzą się z ciąż niepowikłanych, czyli przebiegających prawidłowo. Poród przebiega normalnie. Wywiad rodzinny w kierunku choroby jest ujemny.

Objawy i diagnostyka

U pacjentów z deficytem ADSL stwierdza się bogaty wachlarz objawów neurologicznych. Zaliczamy do nich spowolnienie rozwoju psychoruchowego (umiarkowanego lub ciężkiego stopnia; w pierwszych latach życia u 30% dzieci opóźnienie wzrostu związane z trudnościami w karmieniu; opóźnienie mowy, mowa niewyraźna, mały zasób słownictwa), hipotonię osiową z hipertonią obwodową (wiotkość (ang. floppiness) wzdłuż osi ciała (szyja, korpus), nadmierne napięcie rąk i stóp, fascykulacje języka i dystalnych części kończyn), zaburzenia autystyczne (u 1/3 pacjentów; wzorzec zachowań obejmuje: stereotypie ruchowe np. wykonywanie ruchów prania, stałe manipulacje zabawkami, klaskanie, grymasy, pocieranie nogami, nieadekwatny śmiech; zachowania agresywne, samookaleczanie, napady złości, impulsywność, nadpobudliwość, krótki czas koncentracji, nadwrażliwość na światło i hałas), padaczkę (stwierdzana u 60% pacjentów, napady rozpoczynają się w ciągu pierwszego miesiąca u 35% dzieci; u wielu pacjentów jest to pierwsza oznaka choroby), zanik mięśni i trudności w karmieniu. Oprócz tego występują cechy dysmorficzne (jednak nie są one częste):

Cechy dysmorficzne w deficycie liazy adenylobursztynianowej

Holder-Espinasse M,, Marie S., Bourrouillou G. et all. Towards a suggestive facial

dysmorphism in adenylosuccinate lyase deficiency? Med Genet 2002;39:440–442

niedobór wzrostu,
brachycefalia, mały obwód głowy, płaska potylica,
wydatny szew metopiczny (na środku czoła),
zez rozbieżny okresowy,
mały nos i szeroko rozstawione nozdrza,
długa i gładka rynienka podnosowa,
cienka warga górna,
nisko osadzone uszy.

Na podstawie ciężkości objawów wyodrębniono trzy postacie choroby.

Genetics Home Reference podaje następujące: noworodkowa, typu I i typu II.

Najpoważniejszy przebieg cechuje postać noworodkową. Objawy są widoczne już w okresie prenatalnym lub po urodzeniu. W okresie przedurodzeniowym obserwowane są zaburzenia wzrostu wewnątrzmacicznego płodu i małogłowie. Ciężka encefalopatia noworodków doprowadza do braku ruchliwości dziecka, trudności w karmieniu i zagrażających życiu problemów z oddychaniem. U niektórych dzieci występują napady padaczkowe oporne na leczenie. Z powodu tak poważnego uszkodzenia mózgu dzieci z postacią noworodkową nie są w stanie przeżyć dłużej niż kilka tygodni.

Niedobór liazy adenylobursztynianowej typu I, określany też jako postać ciężka, występuje najczęściej. Niepokojące objawy są widoczne w pierwszych miesiącach życia dziecka i obejmują opóźnienie psychoruchowe, hipotonię mięśniową, mikrocefalię, oporne na leczenia napady padaczkowe oraz zachowania autystyczne (np. stereotypowe, powtarzające się czynności, brak kontaktu wzrokowego).

Typ II zaburzenia to forma łagodna lub pośrednia. Przez kilka pierwszych lat życia dziecko rozwija się normalnie, po czym następuje spowolnienie tego rozwoju. Opóźnienie jest łagodne lub umiarkowane. U niektórych dzieci występują napady padaczkowe i zachowania autystyczne.

National Organization fo Rare Disorders traktuje o czterech postaciach

deficytu liazy adenylobursztynianowej.

ASLD-I - dotyczy większości pacjentów (55%). Charakteryzuje się ciężkim spowolnieniem psychoruchowym, padaczką, osiową hipotonią z zachowanymi odruchami ścięgnistymi oraz cechami autystycznymi, które przejawiają się w braku lub słabym kontakcie wzrokowym, stereotypiach, napadach złości, pobudzeniu, skłonnościach do agresji ksobnej.

ASLD-II - występuje łagodne lub umiarkowane spowolnienie rozwoju psychoruchowego, przemijające zaburzenia słuchu i kontaktu wzrokowego. Nie obserwuje się padaczki.

ASLD-III - dotyczy 30% chorych, z neurologicznego punktu widzenia podobny do typu I. Stwierdza się ciężki niedobór wzrostu oraz zanik mięśni rozpoczynający się między 1. a 2. rokiem życia.

ASLD-IV - objawy pomiędzy typem I a II. Występuje średni stopień opóźnienia rozwoju psychomotorycznego, "mniejsze" napady padaczkowe, stereotypie, zachowania agresywne, normalny kontakt wzrokowy.

Rokowanie w deficycie liazy adenylobursztynianowej nie jest pomyślne. W przypadku deficytu typu I, jeśli wcześnie wystąpiła padaczka notowano zgony we wczesnym niemowlęctwie. Inne dzieci przeżyły około 10 lat. U większości chorych obserwowano minimalny postęp rozwoju i utrzymywanie się zachowań autystycznych - o ile występowały - z okresową poprawą kontaktu wzrokowego. Niektórzy pacjenci - z typem II - mają się stosunkowo lepiej. Najstarszy z tych pacjentów przeżył ponad 30 lat.

Objawy zaburzenia są niejednoznaczne, co staje się przyczyną trudności diagnostycznych. U noworodków i niemowląt z niewyjaśnionymi napadami padaczkowymi, ciężką encefalopatią, opóźnieniem rozwoju, hipotonią i/lub zaburzeniami autystycznymi, zaleca się wykonanie testu przesiewowego w kierunku deficytu liazy adenylobursztynianowej. Testem przesiewowym wykrywającym chorobę jest zmodyfikowany test Brattona-Marshalla (kalorymetryczny). Badana jest próbka moczu (świeży mocz przechowywany w temperaturze -20 ° C i pH zasadowym). Wykrywa się obecność rybozydu bursztynyloaminoimidazolokarboksamidu oraz bursztynyloadenozyny w moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (punkcja lędźwiowa). Dla ostatecznego potwierdzenia diagnozy metodą z wyboru jest wysokosprawna chromatografia cieczowa (ang. high-performance liquid chromatography, HPLC). Uzupełnieniem diagnozy są badania genetyczne ().

Aby wykluczyć inne podobnie przebiegające choroby, zlecane są m.in. badania obrazowe, wykrywające wrodzone wady metabolizmu, badania krwi i elektrofizjologiczne. Elektroencefalogram (EEG) u 85% pacjentów z deficytem liazy adenylobursztynianowej jest nieprawidłowe. W rezonansie magnetycznym głowy uwidacznia się: anomalie istoty białej mózgu, atrofię kory mózgu, ciała modzelowatego, robaka móżdżku, brak mielinizacji, opóźnione mielinizacji oraz bezzakrętowość mózgu.

Warto wiedzieć, że istnieje możliwość wykonania badań prenatalnych (inwazyjnych) jak biopsja kosmówki i amniopunkcja genetyczna w 8 tygodniu ciąży, ale u matek, które urodziły już dziecko z deficytem liazy adenylobursztynianowej. Zatem musi być znana mutacja powodująca chorobę w danej rodzinie.

Możliwości leczenia

Nie ma skutecznej metody leczenia pacjentów z deficytem liazy adenylobursztynianowej. Dziecko wymaga konsultacji z genetykiem, neurologiem, psychiatrą i psychologiem, a także być pod opieką doświadczonego pediatry. Prowadzona jest terapia objawowa, podtrzymująca i mająca na celu opanowanie napadów padaczkowych (przynajmniej zmniejszenie częstotliwości napadów przy możliwie minimalnych skutkach ubocznych) oraz zachowań agresywnych i autoagresywnych.

Dobór leku przeciwpadaczkowego zależy od rodzaju objawów (kwas walproinowy, fenobarbital, karbamazepina, topiramat, lewetyracetam, fenytoina, klobazam). Pacjenci wymagają terapii kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi. Jednak często obserwuje się oporność.

Warto rozważyć wizytę u neurologopedy, terapeuty karmienia, dietetyka, fizjoterapeuty (wyrównywanie hipotonii osiowej, łagodzenie hipertonii obwodowej) i terapeuty zajęciowego. Wczesna interwencja i wspomaganie rozwoju są niezbędne.

Opracowano na podstawie:

Adenylosuccinate lyase deficiency. Orphanet. 2015
Adenylosuccinate lyase deficiency. GHR. 2014
Adenylosuccinate lyase deficiency. OMIM. 2015
Adenylosuccinate lyase deficiency. NORD. 2010
Jurecka A., Tylki-Szymańska A., Bogdańska A. et all. Deficyt liazy adenylobursztynianowej – diagnostyka i charakterystyka kliniczna 7 polskich pacjentów. Pediatria Polska 82 (7) 2007; 526-532
Jurecka A. Wrodzone wady metabolizmu puryn i pirymidyn. Postępy Biochemii 57 (2) 2011; 172-182.
Holder-Espinasse M,, Marie S., Bourrouillou G. et all. Towards a suggestive facial dysmorphism in adenylosuccinate lyase deficiency? Med Genet 2002;39:440–442.

Fundacja Potrafię Pomóc, Fot. Bartłomiej Skrzyński

Zapewne jak pamiętacie, 5. marca bieżącego roku odbyła się V Konferencja: Dzieci z chorobami rzadkimi - leczenie, rehabilitacja, edukacja. Wrodzone Wady Metabolizmu. Jej organizatorami byli: Fundacja "Potrafię Pomóc" na Rzecz Dzieci z Wadami Rozwojowymi, Stowarzyszenie Na Rzecz Dzieci z Rzadkimi Chorobami Genetycznymi i Ich Rodzin "Wspólnie" oraz Wydział Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Wydarzenie miało miejsce w Centrum Naukowej Informacji Medycznej wspomnianego Uniwersytetu.

Na Konferencję przybyli lekarze i terapeuci z różnych stron Polski. Byli także zaprzyjaźnieni logopedzi z Litwy. Przyjechali również Mali i Duzi Pacjenci wraz ze swoimi Rodzinami. Całe wydarzenie zamknęło się w ciągu kilku niesamowitych godzin...

Konferencja była podzielona na dwie sesje. Pierwszą z nich prowadził prof. nadzw. dr hab, n. med. Robert Śmigieli Joanna Rosińczuk, a obradowano na temat różnych aspektów medycznych chorób metabolicznych, w tym: zasad rozpoznawania i leczenia wad metabolizmu (prof. Sykut-Cegielska), hipoglikemii u dzieci (dr Joanna Taybert), leczenia pacjentów z wadami metabolizmu na oddziale pediatrycznym na przykładzie szpitala rzeszowskiego (dr Konrad Boczoń), zaburzeń metabolizmu kostnego w wieku rozwojowym (dr hab. Zenon Habala) oraz podstawowych zasadach leczenia chorób metabolicznych za pomocą diety (dr inż. Agnieszka Kowalik).

W tej sesji szczególnie zainteresowały mnie dwa wykłady - dr Konrada Boczonia - przedstawiający podejście diagnostyczno-lecznicze do pacjentów z wybranymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym deficytem LCHAD, MCAD, chorobą syropu klonowego, chorobą Pompego, Menkesa, fenyloketonurią, zespołem Hurlera i Huntera. Widać, że Szpital Wojewódzki nr 2 w Rzeszowie dużo już potrafi, chce się uczyć i pomagać dzieciom z chorobami rzadkimi, nawet gdy napotyka się wiele trudności np. ograniczony dostęp do technik diagnostycznych (zorganizowanie przesyłki niektórych materiałów do specjalistycznych pracowni diagnostycznych w bardzo krótkim czasie), czy preparatów leczniczych.

Druga prezentacja, która wzbudziła mój zachwyt, była autorstwa dr inż. Agnieszki Kowalik na temat leczenia dietetycznego we wrodzonych wadach metabolizmu. Sama estetyka przygotowania prezentacji i ciekawy sposób podania treści m.in. o glikogenozie, deficycie LCHAD i wadach metabolizmu aminokwasów zasługują na najwyższą pochwałę. Informacje były posegregowane i obrazowo przekazane "za pośrednictwem" trzech "małych pacjentów". Każdy z nich był inaczej wykreowany i przedstawiał odrębną chorobę. Przez to łatwiej było skojarzyć odpowiednie podejście dietetyczne w wybranych chorobach metabolicznych. Na sam koniec mieliśmy okazję wziąć udział w ćwiczeniu polegającym na ustaleniu obiadu dla całej trójki. Okazało się, że wszyscy razem mogę jedynie skonsumować... ziemniaki z kapustą (szkoda jednak, że bez kotleta) :) Pani doktor dla najbardziej aktywnych mózgów przewidziała nagrody książkowe.

Słuchamy... Fundacja Potrafię Pomóc, Fot. Bartłomiej Skrzyński

Drugą sesję prowadziła niezwykle charyzmatyczna dr Teresa Kaczan, mgr Adam Komar i mgr Tomasz Krakowiak. Autorem tej sesji było życie. To niecodzienna i wzruszająca podróż do środowiska Małych Pacjentów z pewnością każdemu na długo pozostanie w sercu i w pamięci. Sesja ta budziła też pewną frustrację - z powodu ciągłego niedoboru wiedzy o tych chorobach, bezsilności i bezradności w obliczu wady metabolicznej o ciężkim przebiegu. Wszystkie prezentacje były niepowtarzalne i wyjątkowe. Jednak to dwie opisane poniżej przyprawiały mnie o ciarki i gęsią skórkę...

Sesję otworzył wykład o roli hospicjum w opiece nad dzieckiem z chorobą metaboliczną, dr Krzysztofa Szmyda. Wady metabolizmu o poważnym przebiegu doprowadzają do pogarszania stanu zdrowia dziecka, odbijają się na jego względnym dobrostanie, są przyczyną szeroko rozumianego cierpienia, jak i wpływają na funkcjonowanie całej rodziny. Wtedy Mały Pacjent i jego Rodzina powinni zostać otuleni życzliwą opieką paliatywną. To, że choroba jest nieuleczalna i nieustannie ciągnie w jednym kierunku, nie oznacza, że Rodzina ma z tym wszystkim radzić sobie sama. Nie tylko chodzi to o odreagowanie emocji, ale i odciążenie np. w sprawach socjalnych, czy nawet opiece nad chorym dzieckiem, by rodzic mógł na chwilę wyjść z domu... Są ludzie, którzy pomagają przejść przez trudne chwile, a przede wszystkim zadbać o jak najwyższą jakość maleńkiego, wygasającego życia.

Pan Doktor przedstawił nam Małego Pacjenta z mukopolisacharydozą i jego "walkę" o każdy oddech. Saturacja około 60%. Przybieranie "najwygodniejszych" (zdaniem zwykłych odbiorców: przynajmniej dziwnych i nietypowych) pozycji, które wreszcie choć trochę pomogą przewentylować płuca. Czy ktoś z was się kiedyś zastanawiał jak to jest nie móc wziąć wdechu lub zrobić wydechu? Jak wtedy potęguje się lęk? Co dzieje się w głowie? Jak zachowuje się ciało? Ja jedynie wiem od pacjentów, którzy przeżyli survival na intensywnej terapii. Dorosłych. Nie tak małych, często nieuleczalnie dzieci...

W tym miejscu, wspomniano także o pojawiających się etycznych rozterkach dotyczących godnego życia i umierania oraz "uporczywości terapeutycznej" (celowa zamiana z "terapii daremnej", "uporczywej"). Dać odejść? Czy intensywnie ratować? Czy to co robimy nie będzie źródłem dalszego cierpienia dziecka, które już przeszło tak wiele? Czy faktycznie je uratujemy? Czy "uratowanie" nie doprowadzi do uruchomienia dalszej lawiny cierpień? Czy przedłużymy dziecku agonię? Jak to "uratowanie" wpłynie na wszystkich? Rodzinę? Lekarza? Opiekunów?

Kolejny wykład wspólnie wygłosiły dr Teresa Kaczan (logopeda) i mgr Magdalena Bonter (fizjoterapeuta). Dotyczył on interdyscyplinarnego wsparcia rodziców i dzieci z wrodzonymi wadami metabolizmu na przykładzie jedynego w Polsce chłopczyka z zespołem De Barsy. Na Świecie zdiagnozowano około 50 dzieci z tym zespołem, z czego dwoje dzieci pochodziło z Polski. Z jednej rodziny. Starszy brat chłopczyka, którego codzienność została nam przybliżona, zmarł z powodu powikłań zespołu De Barsy w wieku 3 lat...

Panie Teresa Kaczan i Magdalena Bonter zajmują się terapią chłopca. Próbują mu w pewnym stopniu ulżyć i poprawić jakość życia. Uspokoić jego roztrzęsione układy - nerwowy, oddechowy, pokarmowy... Cały dzień, tzn. doba Chłopca i jego Rodziców, to doba bez snu; częste wymioty, padaczka lekooporna, odsysanie, oklepywanie, tlen, karmienie (tzn. tak zwane żywienie przez gastrostomię).

Widzieliśmy kilkuminutowy fragment życia chłopca na filmie udostępnionym przez jego Rodziców... Wzbudził dużo różnych emocji. Film odsłonił to, co przysłaniają piękne białe kartki podręczników klinicznych. Przede wszystkim zobaczyliśmy prawdziwe życie, prawdziwego dziecka - bardzo ciężko chorego, prawdziwej rodziny i niestety... bezradność medycyny wobec zespołu De Barsy. Ta strasznie mechaniczno-chemiczna "obsługa" dziecka i same "uroki" choroby są prawdziwą męczarnią dla tego małego chłopca. Terapie w pewnym stopni pozwalają na krótkotrwałe wyciszenie. Znajduje się czas na tulenie, głaskanie, "wzmacnianie poczucia bezpieczeństwa", bliskość Rodziców. Po obejrzeniu filmu odniosłam wrażenie, że Chłopiec urodził się "w odpowiedniej Rodzinie" i trafił na "odpowiednie Terapeutki"...

Z dedykacją dla Rodziców chłopca opiszę za niedługo zespół De Barsy <3

***

A teraz kilka słów o dwóch Mega Kobietkach, które spotkałam we Wrocławiu...

Mgr Monika Habik - neurologopeda kliniczny, terapeuta karmienia, wykładowca Neurologopiedii Klinicznej i Logopedii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, doradca żywieniowy. Posiada umowę prawną z właścicielem patentu Lalek terapeutycznych Emphaty Dolls. Twórca koncepcji karmienia terapeutycznego Human Touch, skupiającej się na spersonalizowanym wspomaganiu rozwoju dziecka i zwracającej uwagę na potrzebę ciągłego rozwoju kompetencji rodziców i terapeuty przez budowanie pozytywnych relacji: "zobacz dziecko"– wspieranie fundamentalnej potrzeby i umiejętności patrzenia, obserwacji, empatii i współodczuwania; odzwierciedlanie (ang. mirroring), wielozmysłowe możliwości komunikacji i aktywności własnej dziecka. Zwracamy uwagę nie tylko na samo karmienie, ale przede wszystkim na odżywianie.

Pani w czarnym płaszczu na zdjęciu po prawej stronie to Monika Habik. Tu z koleżanką z Litwy (logopedą Olgą Czerniawską) pod gabinetem Dr n. hum. Teresy Kaczan :)

***

Dr n. hum. Teresa Kaczan - logopeda, pedagog, terapeuta integracji sensorycznej, certyfikowany terapeuta (dyplomowany, międzynarodowy) metody Castillo Moralesa oraz ergoterapii w pediatrii. Wykładowca min. Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu oraz specjalista wczesnej interwencji i wspomagania rozwoju dzieci z choroba rzadką, zespołami genetycznymi, zaburzeniami neurorozwojowymi. Propaguje karmienie szczególnie maluszków - noworodków i w pierwszym roku życia. Prowadzi warsztaty z terapii ustno-twarzowej. Wyznaje zasadę, że "dziecko ma prawo do życia bez bólu". Nauczyciel logopedów, neurologopedów, położnych, pielęgniarek i fizjoterapeutów. Współautorka książki pt. Wczesna interwencja i wspomaganie rozwoju u dzieci z chorobami genetycznymi.

Do zobaczenia przy następnej okazji!

Wydarzenie Orphan Cake 2015 dobiegło końca. Z lekkim opóźnieniem krótkie zestawienie na poniższym banerze :) Tym razem najliczniej wzięła udział ekipa ultrarzadka i oczywiście zaprzyjaźniona blogerka - Avatea, autorka bloga Szkodnikowo - uchwycone chwile...

W wypiekach wzięły udział:

Olga Giergielewicz - Drożdżówka i 250 rodzynek tyle co dzieciaków z tetrasomią 18p

Magda Chojnacka - Bezowy torcik CLPB

Malwina Raczyńska - babka z brakującą cząstką jabłka - kawałek sie "zgubił", jak w naszej delecji 10q26

Edyta Wilk Avatea - kruche różyczki dedykowane chorym na EB

Ja - Biszkopt ze skrobią kukurydzianą i kaczymi jajkami, "Kruche Motylki" i muffinki z karmelową czekoladą

I na tym chyba zakończymy już wypieki :)

Choroba Pompego to rzadko występująca glikogenoza (choroba spichrzeniowa glikogenu) spowodowana defektem genetycznym, której istotą jest niedobór enzymu znanego jako kwaśna maltaza (a bardziej "naukowo" alfa-glukozydaza). Skutkiem tego niedoboru jest odkładanie się kompleksu cukrowego, zwanego glikogenem w komórkach organizmu, a zwłaszcza w tych, które budują mięśnie szkieletowe oraz serce. Dochodzi do różnie nasilonego uszkodzenia mięśni i ich funkcjonowania, co widoczne jest w objawach choroby. Wyróżniamy trzy postacie choroby: klasyczną i nieklasyczną niemowlęcą oraz o późnym początku.

Glikogenozy - choroby spichrzeniowe glikogenu

Synonimy:

acid alpha glucosidase (GAA) deficiency - niedobór alfa-glukozydazy,
acid maltase deficiency (AMD) - niedobór kwaśnej maltazy,
ang. glycogen storage disease type II - choroba spichrzania glikogenu typu II,
ang. acid maltase deficiency disease - niedobór kwaśnej maltazy,
ang. alpha-1,4-glucosidase deficiency - niedobór alfa-1,4-glukozydazy,
ang. glycogenosis type II, GSD II, GSD2 - glikogenoza typu 2,
ang. Pompe's disease.

Rozpowszechnienie:

Częstość występowania tej choroby różni się pomiędzy grupami etnicznymi.
W Europie: niemowlęce: 1:100,000, o późnym początku: 1:60,000.
W USA: 1:40 000.
Najczęściej występuje wśród Afro-Amerykanów: 1: 14 000.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne.

Choroba jest spowodowana mutacją genu GAA (opisano ponad 100 różnych mutacji), który zawiera instrukcje dla tworzenia wspomnianego wcześniej enzymu - alfa-glukozydazy (ang. acid alpha-glucosidase). Jest on aktywny w lizosomach (organella komórki odpowiedzialne za wewnątrzkomórkowe trawienie i odzysk substancji organicznych). Alfa-glukozydaza rozkłada glikogen do mniejszych cząsteczek, czyli do glukozy, będącej podstawowym źródłem energii wielu komórek.

Mutacje genu GAA uniemożliwiają alfa-glukozydazie efektywne rozbijanie glikogenu, który zostaje zmagazynowany w lizosomach, w toksycznych ilościach. Zjawisko to doprowadza do niszczenia komórek i narządów organizmu (mięśnie, serce, wątroba), co staje się widoczne w objawach choroby Pompego.

Objawy i diagnostyka

W zależności od wieku wyodrębniono trzy postacie choroby Pompego:

Postać klasyczna niemowlęca

pierwsze objawy pojawiają się w ciągu kilku miesięcy od urodzenia,
miopatia i hipotonia, czyli osłabienie uszkodzonych mięśni i niskie napięcie mięśniowe,
powiększenie wątroby (hepatomegalia),
uszkodzenie serca - kardiomiopatia, przerost lewej komory, szmery, zaburzenia pracy serca, obrzęk płuc, ryzyko nagłego zatrzymania krążenia,
nieprzybieranie na wadze i wzroście (opóźnienie rozwoju),
problemy z oddychaniem, trudności w karmieniu, duży język,
brak odruchów ścięgnistych głębokich,
sprawność intelektualna zachowana,
choroba nieleczona doprowadza do zgonu dziecka w pierwszym roku życia z powodu niewydolności serca.

Postać nieklasyczna niemowlęca

pierwsze objawy obserwowane są od około pierwszego roku życia,
opóźnienie umiejętności ruchowych, takich jak przewracanie i siedzenie,
postępujące osłabienie mięśni, w tym oddechowych, trudności w karmieniu, duży język,
serce może być powiększone (lewa komora), kardiomiopatia, obecne szmery, ale raczej nie rozwija się niewydolność; dziecko może zgłaszać dyskomfort, ból w klatce piersiowej oraz nieregularne bicie serca; epizody omdleń,
brak odruchów ścięgnistych głębokich,
powiększenie wątroby,
sprawność intelektualna zachowana,
zaburzenia oddychania spowodowane znacznym osłabieniem mięśni stają się przyczyną śmierci dzieci we wczesnym dzieciństwie.

Postać o późnym początku

Wspinanie po sobie do uzyskania pozycji stojącej - objaw Gowersa;

http://clinicalgate.com/muscular-dystrophies-3/

pierwsze objawy widoczne są później niż niemowlęctwo: w dzieciństwie, okresie adolescencji lub w wieku dorosłym,
jest zwykle łagodniejsza niż postacie niemowlęce i rzadziej dochodzi do zajęcia serca procesem chorobowym,
występuje postępujące osłabienie proksymalnych mięśni szkieletowych głównie w kończynach dolnych i na tułowiu - również oddechowych; duże ryzyko infekcji oddechowych,
problemy z oddychanie za wyjątkiem pozycji pionowej, stojącej, wyprostowanej - orthopnoë;
duszność wysiłkowa, nietolerancja wysiłku, bezdechy senne, trudności w żuciu i połykaniu,
przewlekłe zmęczenie, trudności ze snem,
hiperlordoza lub skolioza, powiększenie wątroby gdy początek w wieku dziecięcym lub młodzieńczym,
powiększenie serca, powiększenie języka i opadanie powiek gdy początek w wieku dziecięcym,
osłabienie głębokich odruchów ścięgnistych,
przykurcze stawowe, objaw Gowersa (wspinanie po sobie),
sprawność intelektualna zachowana,
progresja choroby doprowadza do niewydolności oddechowej.

Rozpoznając chorobę Pompego należy dokładnie przeprowadzić wywiad chorobowy z rodzicami, dotyczący pierwszych niepokojących objawów oraz chorób genetycznych występujących w rodzinie. Dziecko powinno zostać wnikliwie zbadane i pomierzone. Niezbędna jest konsultacja i badanie neurologiczne. Zaleca się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej, elektrokardiografii (EKG), echo serca, badania audiologicznego i dokonać oceny stopnia niepełnosprawności ruchowej.

Ponadto dziecko powinno zostać zbadane przez genetyka, doświadczonego pediatrę (znającego choroby metaboliczne) i neurologa dziecięcego, specjalizującego się w chorobach mięśni oraz pulmonologa. Chorzy z postacią o późnym początku powinni mieć ocenioną spirometrię, efektywność kaszlu, świszczący oddech, duszności, poziom energii, tolerancję wysiłku i męczliwość oraz oddychanie w pozycji leżącej (wychwycenie wczesnych objawów niewydolności oddechowej). Należy dokonać pomiaru pulsoksymetrii i gazometrii krwi (tętnicza - najbardziej miarodajne wyniki). Dokonuje się także badań snu i elektromiografii w celu oceny uszkodzenia mięśni i nerwów.

U dzieci z podejrzeniem choroby Pompego należy pobrać krew na bibułę (sucha kropla krwi) do wykonania testu enzymatycznego. Analizować można aktywność alfa-glukozydazy w białych komórkach krwi - limfocytach. Jeśli wynik badania krwi sugeruje rozpoznanie choroby Pompego, wówczas należy wykonać badania genetyczne potwierdzające chorobę (obecność mutacji genu GAA). Biopsja mięśnia raczej nie jest dobrym badaniem, z uwagi na inwazyjność oraz dłuższy czas oczekiwania na wynik.

Z powodu hipotonii mięśni twarzy, powiększenia i wiotkości języka oraz opóźnienia przybierania na wadze i wzrastania - istotna jest konsultacja w poradni żywieniowej oraz u terapeuty karmienia. Należy też dokonać oceny stopnia rozwoju (czyli zmierzyć wzrost, masę ciała, obwód głowy), faktycznego spożywania kalorii i efektywności karmienia (badanie połykania). Wszystkie dzieci powinny być oceniane pod kątem refluksu żołądkowo-przełykowego.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa, jeśli znamy mutację genetyczną powodującą chorobę Pompego w rodzinie, czyli np. rodzice mają już jedno dziecko z chorobą lub wiadomo, że któreś z nich jest nosicielem mutacji. Wykonywana jest diagnostyka inwazyjna np. biopsja kosmówki i amniopunkcja genetyczna.

Jeżeli wiadomo, że rodzic jest nosicielem mutacji genu GAA, wówczas istnieje szansa wykonania diagnostyki przedimplantacyjnej. Taka diagnostyka może być wykonana podczas zapłodnienia metodą in vitro. Więcej informacji na ten temat powinien udzielić genetyk.

Diagnostyka różnicowa:

postacie niemowlęce: zespół Werdniga-Hoffmana, choroba Danona, glikogenozy tupu: I, III, IV, sprężyste zwłóknienie serca (Endocardial fibroelastosis), zaburzenia wychwytu karnityny, zapalenie mięśnia sercowego, idiopatyczna kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia mitochondrialne;
postać o późnym początku: dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (dystrofia mięśniowa Landouzy'ego-Dejerine'a, dystrofia mięśniowa Duschenne'a, dystrofia mięśniowa Beckera, dystrofie obręczowo-kończynowe, , zapalenie wielomięśniowe, glikogenoza typu V i VI.

Możliwości leczenia

Nie ma skutecznego leczenia choroby Pompego, choć dostępna jest enzymatyczna terapia zastępcza preparatem Myozyme firmy Genzyme. Terapia pomaga zmniejszyć nasilenie objawów. W USA, Myozyme jest podawany pacjentom do 8. roku życia (od 2006 r), a powyżej 8. roku życia otrzymują Lumizyme (2010 r.). W Polsce do leczenia enzymatycznego finansowanego z budżetu państwa kwalifikowani są pacjenci z postacią niemowlęcą choroby Pompego, stąd niezwykle ważna jest wczesna, właściwa diagnostyka w celu uzyskania najbardziej optymalnych wyników leczenia.

U pacjentów z chorobą Pompego konieczne bywa zastosowanie wentylacji mechanicznej nieinwazyjnej (przez specjalną, szczelną maskę) lub inwazyjnej (np. przez tracheostomię). Pacjent może wymagać stałego wsparcia respiratora lub okresowego np. na noc. Bardzo ważne jest zapobieganie infekcjom układu oddechowego poprzez rehabilitację oddechową: gimnastykę, oklepywanie, odsysanie wydzieliny. W razie potrzeby można zastosować kamizelkę wibrującą i kaszlator. Należy też wykonywać rzetelną toaletę jamy ustnej (mycie zębów, płukanki stomatologiczne i z chlorheksydyną), żeby zapobiegać stanom zapalnym i zstępowania bakterii do dróg oddechowych. Jeśli dziecko ma założoną tracheostomię - konieczna jest systematyczna, a zarazem delikatna toaleta drzewa oskrzelowego. Rodzic musi być nauczony podłączania i odłączania od respiratora oraz odsysania wydzieliny z dróg oddechowych i wentylacji za pomocą worka Ambu. Warto wiedzieć, że pacjent korzystający z respiratora w domu - znajduje się pod opieką zespołu domowej wentylacji, w skład którego wchodzą m.in. anestezjolog, pielęgniarka anestezjologiczna i fizjoterapeuta.

Pacjent powinien być prowadzony przez doświadczonego fizjoterapeutę, który dobierze dla niego właściwą rehabilitację ruchową. Z czasem może okazać się konieczne stosowanie lasek, kul, czy wreszcie wózka inwalidzkiego, stabilizatorów i podpórek. Jeśli występują skrzywienia kręgosłupa i przykurcze - oprócz działań fizjoterapeuty, niezbędna okaże się konsultacja ortopedyczna i dalsze leczenie poprawiające jakość życia (np. operacja korygująca).

Jeśli choroba unieruchomi pacjenta w łóżku, wtedy wdraża się profilaktykę odleżyn i przykurczów. Oprócz rehabilitacji, istotną rolę odgrywa pielęgnacja ciała, w tym codzienne mycie, systematyczną zmianę pieluszek jednorazowych, stosowanie balsamów poprawiających krążenie skórne, zmiana pozycji ciała, dbałość o wyrównanie fałdów piżamy i pościeli, "wietrzenie" skóry, a także uwzględnienie w diecie białek, tłuszczów roślinnych i rybnych, witamin A, E i C, a także cynku, selenu, krzemu i miedzi.

Żywienie ma ogromne znaczenie u pacjentów z chorobą Pompego, nie tylko z powodu aspektu odleżyn. Zapobieganie hipoglikemii poprzez regularne karmienie co 3 godziny, może zmniejszyć objawy oraz umożliwić wzrastanie. U pacjentów z postacią o późnym początku, u których występuje nietolerancja wysiłku i osłabienie, przewiduje się korzyści po wdrożeniu diety bogatobiałkowej; szczególnie zawierającej rozgałęzione aminokwasy (może spowolnić lub zatrzymać progresję choroby).

Dieta powinna być także wysokoenergetyczna. Rozważa się włączanie specjalistycznych odżywek. Trzeba zadbać o właściwą konsystencję pokarmów - łatwą do przeżuwania i połykania (produkty miękkie, miksy, papki, rozgniecione, zagęszczane), aby minimalizować ryzyko aspiracji pokarmu do dróg oddechowych. Raczej nie ma potrzeby wytwarzania przezskórnej endoskopowej gastrostomii. Jednak u niemowląt często jest konieczne założenie sondy do żołądka.

Aktualnie naukowcy pracują nad terapią genową choroby Pompego oraz udoskonaleniem enzymatycznej terapii zastępczej, tak aby poprawić absorpcję rekombinowanej alfa-glukozydazy w komórkach mięśniowych.

***

Aspekt anestezjologiczny - najistotniejsze informacje

Pacjenci z chorobą Pompego najczęściej są znieczulani do: założenia wkłucia centralnego, trcheostomii, gastrostomii, fundoplikacji, bronchoskopii, rzadziej biopsji mięśnia - jeśli to możliwe należy unikać interwencji chirurgicznych, a jeżeli są niezbędne - rozważyć ich konsolidację, by unikać wielu znieczuleń!!!

przed znieczuleniem: aktualne EKG, ECHO serca, konsultacja kardiologa dziecięcego, rentgen klatki piersiowej, typowe badania krwi przed każdym zabiegiem,
operacja w ośrodku specjalistycznym, wysokiej referencyjności,
miejsce na oddziale intensywnej terapii, przedłużony powrót oddechu po znieczuleniu ogólnym,
ryzyko zaburzeń kardiologicznych - mimo terapii enzymatycznej ryzyko arytmii nie zmienia się,
ryzyko większej wrażliwości na leki zwiotczające, unikać suksametonium; być gotowym na wystąpienie hipertermii złośliwej (materac chłodzący, Dantrolen!),
nawodnienie organizmu przed zabiegiem operacyjnym - drogi odpływu lewej komory serca,
powolne podawanie leków zawsze pod monitoringiem (propofol i sewofluran obniżają ciśnienie i powodują arytmie! ketamina utrzymuje ciśnienie, ale bywa przyczyną arytmii! akceptowany jest etomidat! tiopental - ostrożnie (dla chorych z mniejszym przerostem serca)),
trudna intubacja nie jest typowa, należy uważać na powiększony język,
nie zgłaszano interakcji pomiędzy lekami stosowanymi w znieczuleniu, a Myozyme i Lumizyme,
kiedy można - znieczulenie regionalne np. blokady nerwów - unikać znieczulenia ogólnego i intubacji!

Opracowano na podstawie:

Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency. Orphanet. 2014
Anesthesia guidelines for patients suffering from Pompe disease. Orphan Anesthesia. 2016
Pompe Disease. Genetics Home Reference. 2016
Pompe Disease. Emedicine. 2014
ACMG Work Group on Management of Pompe Disease. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med. 2006 May; 8(5): 267–288.
Pompe disease. National Organization for Rare Diseases. 2013

Myśląc od duplikacji 16p13.3 należy mieć na uwadze taką zmianę chromosomalną, która polega na dołączeniu do ramienia krótkiego chromosomu 16 małego fragmentu dodatkowego materiału genetycznego. Taka anomalia zazwyczaj skutkuje zaburzeniami rozwojowymi, problemami zdrowotnymi i behawioralnymi. Jednak obraz kliniczny duplikacji 16p13.3 nie jest schematyczny i u każdego dziecka obciążonego tą wadą chromosomalną, będziemy dostrzegać różne objawy.

Synonimy:

ang. 16p13.3 duplication syndrome - zespół duplikacji ramienia krótkiego chromosomu 16 w regionie 1, prążku 3 (mówi się o nim jeśli duplikacja występuje samodzielnie, bez innych defektów genetycznych),
ang. 16p13.3 duplication - duplikacja 16p13.3,
dup16p13.3.

Rozpowszechnienie: 1 na 97.000 do 146.000 noworodków.

W publikacjach medycznych zgłoszono 26 dzieci z zespołem duplikacji 16p13.3. Jest to "nowa", "wyłaniająca się" choroba, gdyż została zidentyfikowana dopiero w 2010 r. W Polsce wiadomo o jednym dziecku z tą wadą.

Dziedziczenie

U większości osób z zespołem duplikacji 16p13.3 występuje duplikacja obejmująca gen CREBBP i jeszcze kilka innych genów. Powielenie dużego fragmentu materiału genetycznego na tym ramieniu chromosomu 16 określane jest mianem duplikacji 16p13.3.

Nie każde dziecko z duplikacją 16p13.3 ma powielony taki sam fragment materiału genetycznego. Na dzień dzisiejszy nie są znane szczególnie "kruche miejsca" na chromosomie 16, które są szczególnie podatne na "złamanie" i przyłączenie dodatkowego kawałeka DNA. Niektóre osoby mają powielony duży fragment materiału genetycznego (i dodatkowe geny), podczas gdy pozostali pacjenci - tylko gen CREBBP oraz jeden lub dwa inne geny.

Jeśli brakuje genu CREBBP lub jest on zmieniony (zmutowany), wówczas mówimy o zespole Rubinstein-Taybiego. Chociaż ten sam gen jest zaangażowany w etiologię obu zespołów - nie jest przydatne porównywanie do siebie cech obserwowanych u pacjentów z zespołem Rubinsteina-Taybiego i u dzieci z duplikacją 16p13.3.

Zespół Rubinsteina-Tybiego

Zespół duplikacji 16p13.3 na ogół pojawia się de novo. Do nieprawidłowych zmian chromosomów może dochodzić na poziomie tworzenia się komórek rozrodczych lub podczas zapłodnienia. Rzadko są dziedziczone od mamy lub taty, co można sprawdzić wykonując rodzicom badania chromosomów. Nie obserwuje się zależności między czynnikami środowiskowymi, dietą, stylem życia, miejscem pracy, a wystąpieniem tego zaburzenia chromosomalnego.

Ryzyko poczęcia kolejnego dziecka z opisywaną wadą przez zdrowych rodziców, nie będących nosicielami mutacji jest minimalne. Jeśli rodzic ma stwierdzoną w badaniu genetycznym duplikację 16p13.3 - teoretycznie istnieje 50% szans na poczęcie dziecka zdrowego i tyle samo na poczęcie dziecka chorego. Wydaje się jednak, że duplikacja może ograniczać płodność, co zmniejsza ryzyko na przekazanie wady dalej. Jeśli rodzice mają już jedno dziecko z zespołem duplikacji 16p13.3 - powinni mieć zaoferowaną diagnostykę prenatalną w przypadku kolejnych ciąż. Warto wiedzieć, że opisywano dwie rodziny, w których rodzicem chorego dziecka był bezobjawowy nosiciel duplikacji 16p13.3.

Objawy i diagnostyka

Różnice w cechach zespołu duplikacji 16p13.3 najprawdopodobniej wynikają z powielenia innych genów. Jeśli duplikacje są duże - stopień nasilenia problemów zdrowotnych jest większy.

Główne cechy zespołu duplikacji 16p13.3 w głównej mierze zależą od zawartości powielonego materiału genetycznego i genów znajdujących się w jego obrębie. Obserwuje się dużą zmienność objawów, a do głównych cech zespołu zaliczamy:

opóźnienie rozwoju (pierwsze objawy opóźnienia rozwoju obserwuje się między 6. miesiącem życia, a 2 1/2 roku życia; opóźnienie samodzielnego trzymania główki, siedzenia, raczkowania, stania, chodzenia; okres dojrzewania raczej przebiega normalnie),
trudności w uczeniu się (zwykle od braku trudności po umiarkowane),
opóźnienie mowy lub trudności w mówieniu (trudności z koordynacją mowy, mniejsza liczba słów, problemy z artykulacją, możliwość wyciągania prostych wniosków z komunikatów słownych, dyspraksja werbalna),
wzrost i wysokość zazwyczaj są w normie,
anomalie stawów stóp, paluchów, bioder (zwichnięcie, biodro koślawe) i palców (długie, zwężające się, ze stożkowatą końcówką. rzadko kamptodaktylia i klinodaktylia; zniekształcone, niedorozwinięte paznokcie, możliwa syndaktylia); możliwa hipermobilność stawów, niepełne "otwieranie" stawów łokciowych lub ich sztywność),
małe, proksymalnie osadzone kciuki,
charakterystyczne cechy twarzy zmieniające się wraz z wiekiem,
czasami zaburzenia behawioralne obejmujące deficyt uwagi i spektrum autyzmu (napady złości, samookaleczenia).

Mniej częste cechy zespołu delecji 16p13.3 to:

zaburzenia kardiologiczne i wady serca (ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, międzykomorowej) - ale większość rodzi się ze zdrowym sercem, dekstrokardia (prawostronne położenie serca),
zaburzenia rozwojowe wpływające na genitalia (możliwe wnętrostwo, spodziectwo),
wady podniebienia (rozszczep podniebienia, języczka podniebienia, podniebienie gotyckie, rozszczep wargi),
problemy z oczami i ze wzrokiem, jak opadanie powiek górnych i zez,
przepukliny pachwinowe.

Ciąża na ogół przebiega prawidłowo, jedynie w połowie tego okresu podczas badania USG można stwierdzić stopy końsko-szpotawe. Stwierdzane bywa małowodzie (za mało płynu owodniowego) i cukrzyca ciężarnych. Zgłaszano także występowanie dwóch naczyń krwionośnych w pępowinie, zamiast trzech. Dzieci zwykle rodzą się o czasie. Noworodki mają prawidłową masę ciała i wzrost. Niektóre z nich miały trudności w oddychaniu spowodowane wiotkością krtani lub tchawicy, co też ulegało samoistnej poprawie około 2. roku życia.

Pierwsze objawy mogące wskazywać na zespół duplikacji 16p13.3 raczej nie są widoczne po urodzeniu, choć podczas ciąży można stwierdzić niespecyficzne wady jak wspomniane stopy końsko-szpotawe). Niektóre dzieci rodzą się z tą lub inną wadą stóp, mają rozszczep podniebienia, nietypowe cechy twarzy, wady rąk, niskie napięcie mięśniowe, przepukliny pachwinowe i wady serca. W miarę upływu czasu, pomimo braku wad fizycznych, można zaobserwować opóźnienia rozwojowe (osiąganie kolejnych kamieni milowych rozwoju psycho-ruchowego zachodzi później niż zwykle).

U niektórych dzieci występują trudności w karmieniu i karmienie piersią okaże się problematyczne. Trudności te są najsilniejsze w pierwszych miesiącach życia i wynikają z obniżonego napięcia mięśniowego, przez co występuje upośledzone ssanie i połykanie. Prawdopodobne, że dziecko będzie musiało być karmione specjalną butelką lub przez sondę nosowo-żołądkową (pokarmem odciągniętym z piersi mamy). Powszechną dolegliwością dzieci jest refluks żołądkowo-przełykowy, który może doprowadzać do częstych infekcji układu oddechowego z powodu zarzucania treści pokarmowej (zachłystowe zapalenie płuc) do dróg oddechowych. Dziecko może ulewać pokarm lub wymiotować.

Dziewczynka z zespołem dup16p13.3
From: RareChromo

Nietypowe cechy twarzy u pacjentów z zespołem duplikacji 16p13.3 zmieniają się wraz z wiekiem. U dzieci młodszych zazwyczaj obserwuje się niedorozwój środkowego piętra twarzy (płaska twarz, z powodu opóźnionego rozwoju szczęki górnej, kości policzkowych i oczodołów), a w przypadku dzieci starszych i osób dorosłych szczególną uwagę zwracamy na długą, pociągłą twarz. Ich nos jest krótki i zadarty, z grubymi nozdrzami i bulwiastą końcówką. Oczy mogą być małe lub wąskie, a także ustawione skośnie do góry. Powieki górne opadają (ptoza), przez co dostrzegamy niepełne otwieranie oczu. Odległość między nosem, a wargą górną jest często wydłużona, a warga górna jest cienka. Uszy są odstające i nisko osadzone. Mogą być miseczkowate, pochylone do tyłu lub zdeformowane.

Do pozostałych anomalii w obrębie twarzy zaliczamy: wysokie czoło, przerzedzone brwi, zmarszczkę nakątną w wewnętrznych kącikach oczu, małą szczękę dolną, delikatne oraz cienkie blond włosy (nie zawsze). Może występować hipotonia mięśni twarzy, przez co dzieci są odbierane jako spokojne, ale ich twarz pozostaje bez wyrazu. Skutkiem osłabienia napięcia mięśni twarzy może być też ślinotok.

Umiejętności manualne u dzieci z zespołem duplikacji 16p13.3 są zróżnicowane. Koordynacja oko-ręka czyli np. trzymanie, zabawa małymi przedmiotami, korzystanie z łyżeczki sprawiają dużą trudność, Niektóre dzieci mają jednak zachowaną koordynację. Trzymanie przedmiotów bywa utrudnione przez hipotonię mięśniową i nadmiernie luźne stawy.

Rzadziej występującymi problemami zdrowotnymi w przypadku pacjentów z duplikacją 16p13.3 są ubytki słuchu, klatka piersiowa lejkowata, zrośnięcie kręgów, wady postawy, przepuklina pępkowa, niedorozwinięte i nieprawidłowo rozmieszczone nerki, zwężenie odźwiernika (ulewania, chlustające wymioty w czasie lub po posiłku, wzdęcie brzucha, rozdrażnienie, wzmożone łaknienie - jej skutkiem jest niedrożność przewodu pokarmowego), czasem małogłowie lub wielkogłowie, małe zatłoczone zęby, plagiocefalia (skośnogłowie) i dolichocefalia (długogłowie), powiększenie komór mózgu i inne wady mózgu. Większość dzieci z zespołem duplikacji 16p13.3 nie ma padaczki.

Oprócz wywiadu, badania fizykalnego i badań dodatkowych (badania obrazowe, okulistyczne, audiologiczne i inne według potrzeb), w celu diagnostycznym wykonywane są badania chromosomów technikami:

fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. Fluorescence in situ hybridisation, FISH),
porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy (ang. aCGH, array Comparative Genomic Hybridization).

Możliwości leczenia

Zespół duplikacji 16p13.3 jest zaburzeniem niewyleczalnym. Postępowanie terapeutyczne skupia się na metodach objawowych, wspierających, podtrzymujących i poprawiających jakość życia. Dziecko wymaga opieki i konsultacji wielu specjalistów, w tym genetyka, pediatry, gastroenterologa, ortopedy, chirurga ogólnego i plastyka, okulisty, kardiologa i urologa, a także fizjoterapeuty, logopedy, terapeuty karmienia, dietetyka, pedagoga i terapeuty zajęciowego.

W przypadku obniżonego napięcia mięśniowego i nadmiernie luźnych stawów wdrażana jest indywidualnie dobrana rehabilitacja ruchowa, fizykoterapia, a także stosowanie ortez i stabilizatorów. Już od wczesnych momentów życia warto stymulować rozwój dziecka, dostarczając mu zrównoważoną ilość bodźców np. masaż, właściwe żywienie, muzyka, odgłosy natury, pokój dziecięcy. Bliskość i ciepło rodziców, również stanowi istotny "czynnik" wspierania rozwoju.

U dzieci, które nawiązują już interakcje i są skore do zabawy wdrażane są metody wczesnej interwencji, gry i zabawy ćwiczące sprawność manualną (np. dopasowywanie klocków, nawlekanie krążków lub koralików, zabawki ze światełkami, przyciskami, dźwiękami, rysowanie, korzystanie ze sztućców), terapia zajęciowa, trening samoobsługi i czystości. W tym ostatnim celu, warto zapewnić dziecku odzież łatwą do zakładania np. ze streczem, zapinane na rzepę, duże guziki oraz obuwie wsuwane lub na rzepę - po to aby wzmacniać w dziecku samodzielność.

Dziecko powinno się nauczyć samo ubierać, rozbierać, myć, szczotkować zęby, czesać. Trzeba mieć jednak na uwadze, że każde dziecko potrzebuje innego czasu i różnych sposobów na wypracowanie samodzielności. Może być to długi okres.

Trudności w połykaniu powinny zostać ocenione przez pediatrę, neurologa dziecięcego, gastroenterologa i terapeutę karmienia. W razie potrzeby początkowo może zostać zaproponowane założenie sondy dożołądkowej i podawanie pokarmu tą drogą. Jest to jednak ostateczność. Pomocne okazuje się stosowanie butelek do karmienia ze smoczkiem dla dzieci z rozszczepem podniebienia.

Ze ślinienia dzieci raczej wyrastają. Jeśli jednak nie, możliwe jest leczenie objawowe np. przyklejanie plastrów z hioscyną (Scopoderm) lub doustną podaż glikopyrolatu (może być problem z dostępnością w Polsce).

Aby zmniejszyć refluks żołądkowo-przełykowy, na czas karmienia i po karmieniu dziecka, zaleca się je utrzymywać w pozycji wysokiej, co ułatwia spływanie połkniętej treści do żołądka. Należy unikać karmienia na leżąco, w łóżku. Po karmieniu dziecko może spać we foteliku lub w łóżeczku z uniesionym wezgłowiem. Jeśli to konieczne, lekarz przepisze leki zmniejszające kwasowość soków żołądkowych. Jeśli refluks jest uporczywy i występują nawracające infekcje oddechowe, wówczas dziecko prawdopodobnie będzie skierowane na zabieg fundoplikacji. W późniejszym okresie życia dzieci jedzą już raczej każdy pokarm - z szeroką gamą smaków i faktur.

Niektóre wady, jak rozszczep podniebienia, opadanie powiek, zez, przepukliny, spodziectwo, wnętrostwo - można korygować operacyjnie. Opadanie powiek można też próbować opanować za pomocą specjalnych plastrów lub tasiemek. W przypadku zeza okulista może też zalecić wykonywanie ćwiczeń - jeśli dziecko chce współpracować oraz noszenie okularów.

Dziecko wymaga też troskliwej opieki rodziców. Może uczęszczać do przedszkola i szkoły z oddziałami integracyjnymi. Zabawa i nauka są bardzo istotne dla rozwoju dziecka.

Opracowano na podstawie:

RareChromo

W bieżącym roku, 23 kwietnia, mija 10 lat od kiedy ogłoszono odkrycie mutacji genu ACVR1 odpowiedzialnej za wystąpienie ekstremalnie rzadkiej choroby - postępującego kostniejącego zapalenia mięśni (łac. fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP). Dotyczy ona tylko 1 osoby na 2 miliony... FOP polega na zamienianiu się wytworów tkanki łącznej, takich jak mięśnie, ścięgna i powięzi, w litą kość. Kostnienie wspomnianych struktur doprowadza do całkowitego unieruchomienia ciała i ciężkiej niepełnosprawności ruchowej. Choroba przebiega z fazami zaostrzeń i uśpienia objawów. To podczas zaostrzeń dochodzi do nieprawidłowego kościotworzenia poza szkieletem. Niestety nie są znane skuteczne metody leczenia objawowego w przypadku postępującego kostniejącego zapalenia mięśni...

Spójrz na stopy!

Już u noworodków i niemowląt można wychwycić pierwsze oznaki FOP przemawiające za jej rozpoznaniem. Są to skrócone i koślawe duże palce stóp. Mogą być one wykształcone szczątkowo lub są nawet nieobecne.

Skrócenie i koślawość paluchów stóp
http://www.raredr.com

Pozaszkieletowe kostnienie - zwane zaostrzeniem lub "przebłyskiem" - najczęściej jest skutkiem urazów mięśni, mocnych stłuczeń, zastrzyków domięśniowych, a także występuje z powodu infekcji wirusowych i z nieznanych przyczyn. Diagnozując odpowiednio wcześniej chorobę, można w pewien sposób modyfikować styl życia dziecka, by ograniczyć sytuacje grożące zaostrzeniem.

Skostnienia pozaszkieletowe i deformacje ciała
www.pinterest.com

Szansa na powstrzymanie FOP...

Ostatnie lata przynoszą nadzieję dla chorych z postępującym kostniejącym zapaleniem mięśni. Trwają bowiem badania nad opracowaniem terapii mogącej powstrzymać heterotopowe skostnienia. Wyniki badań są obiecujące. Lek znany jest pod nazwąPalowaroteni wcześniej znalazł zastosowanie w leczeniu pacjentów z chorobami płuc. Jeden z jego efektów ubocznych okazał się korzystnie wpływać na przebieg FOP przez ograniczenie powstawania dodatkowych kości po wystąpieniu urazu - na modelach mysich. Do badań 2 fazy nad skutecznością leku zakwalifikowano już grupę pacjentów.

***

Na chwilę obecną zaostrzenia łagodzone są lekami steroidowymi, jak encorton i encortolon, a stan zapalny i ból - niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi np. indometacyna, celekoksyb, meloksykam. Pierwsza pomoc w sytuacji zaostrzenia polega na zastosowaniu okładów z lodu, wcierania maści przeciwzapalnych i wdrożeniu sterydu do 24 godzin od początku zaostrzenia. Jeśli zaostrzenie toczy się w newralgicznym miejscu, jak np. okolica przełyku, żuchwy, policzków i tworząca się kość utrudnia oddychanie - wówczas konieczna jest hospitalizacja i sterydoterapia dożylna. Nie wolno chirurgicznie usuwać nieprawidłowo uformowanych kości, gdyż to może spowodować pogorszenie się stanu. Nie wolno też podawać zastrzyków domięśniowych i szczepionek atenuowanych przeciw grypie.

FOP nie omija Polski!

Aktualnie w Polsce zrzeszone są 23 osoby z postępującym kostniejącym zapaleniem mięśni - zarówno dzieci, jak i dorośli. Większość z nich miała trudności z uzyskaniem właściwej diagnozy i proces ten trwał długo. Jednakże młodsi pacjenci już wcześniej mają wdrażane leczenie objawowe i podtrzymujące. Znajdują się ludzie, którzy starają się pomagać dzieciom chorym na FOP. Badania genetyczne w ramach projektu naukowego wykonuje dr Aleksander Jamsheer.

W tym momencie działania grupy FOP Polska skupiają się na wsparciu jednego z członków w pozyskaniu środków na zakup indywidualnie dopasowanego wózka, dzięki któremu chłopiec mógłby się poruszać i wygodnie siedzieć. W tym roku powstało też oficjalne logo grupy, które stworzył Tomasz Przybysz - niezastąpiony "kierownik" grupy, który na własnej skórze przekonał się jak krępujący jest kostny pancerz, który nałożyła na niego FOP... Grupa jest aktywna na Facebooku.

ZRZUTKA - 5zł DLA ADRIANA

Przystąp do IFOPA!

Wszyscy chorzy na FOP mają zaproszenie do International FOP Association. Organizacja ta wspiera pacjentów z całego świata. Prowadzi rejestr chorych, a także zajmuje się pozyskiwaniem funduszy na badania naukowe, które mają na celu odnalezienie skutecznej terapii:

Każdego roku przychodzi na świat 6,000 dzieci z zespołem chorobowym bez nazwy (ang. syndrome without a name, SWAN). Jest to schorzenie tak rzadkie, unikatowe, nieznane i nigdy wcześniej niespotkane, że lekarze nie są w stanie ustalić jego przyczyny - także genetycznej.

Niektóre dzieci i młode osoby (również dorosłe) mogą w ciągu swojego życia nigdy nie usłyszeć swojego rozpoznania, gdyż mutacje genów lub zmiany chromosomalne odpowiedzialne za jego wystąpienie nie zostaną zidentyfikowane. Taka sytuacja prowadzi do rozmaitych trudności, począwszy od ciągłych poszukiwań "bliźniaków" z podobnymi objawami - nawet na całym świecie, przez próbowanie terapii objawowych i rehabilitacji, po problemy socjalne. Niejednokrotnie Dziecko spędza większą część życia w szpitalu na wykonywaniu badań i przechodzeniu kolejnych konsultacji.

Wielu Rodziców opiekujących się swoimi Niezdiagnozowanymi Pociechami doświadcza wyobcowania i niepełnego zrozumienia społecznego. Nie posiadając diagnozy Rodzice nie wiedzą co przyniesie przyszłość ich Dziecku: jaki może być przebieg jego rozwoju, na co powinni się przygotować, na co zwrócić uwagę, jak odżywiać, co może zaszkodzić dziecku i jakie są prognozy na dalsze życie. Ponadto z powodu niezidentyfikowanej przyczyny SWAN, Rodzice nie mają określonego ryzyka wystąpienia tej lub podobnej wady w przypadku kolejnych ciąż...

Wsparciem dla takich Rodzin w Polsce jest Bois dentelle - grupa ludzi z chorobami ultrarzadkimi i SWAN, zrzeszająca osoby mające jako jedyne w naszym kraju zdiagnozowaną określoną chorobę ekstremalnie rzadką oraz zmagające się z nieokreślonymi zespołami chorobowymi. Jej członkowie mogą liczyć na nieodpłatne porady psychologa, prawnika i pielęgniarki. Ponadto mogą skorzystać z pomocy doświadczonych tłumaczy, m.in. języka angielskiego, niemieckiego, włoskiego i norweskiego. Grupa organizuje internetowe akcje poszukiwawcze poprzez udostępnianie ulotek i działalność na wielu forach oraz przy współpracy ze stowarzyszeniami pacjenckimi (w Polsce i za granicą). W ubiegłym roku miał miejsce pierwszy zjazd członków grupy. 11 kwietnia 2016 r. Bois dentelle świętowało 2 lata swojej działalności.

Pobierz baner i zamieść go na portalu społecznościowym, by zwrócić uwagę na problem zespoły chorobowe bez nazwy!

Po raz kolejny dziękuję Tomkowi Przybyszowi za przygotowanie baneru :)

Ważne linki:

Ultra(rzadkie) >> tutaj

SWAN >> tutaj

SWAN UK >> tutaj

O delecji ramienia krótkiego chromosomu 9 mówimy wówczas, gdy brakuje na nim małego fragmentu zawierającego materiał genetyczny. Punkt przerwania ramienia chromosomu może znajdować się na różnych jego odcinkach, ale u wielu osób występuje w regionie 9p22-3. Jest to tak zwany region krytyczny, a choroba jest wtedy określana jako zespół delecji 9p- lub zespół Alfiego. W przypadku delecji częściowej, u osób dotkniętych tym zaburzeniem będziemy obserwować tylko niektóre cechy delecji 9p. Należy mieć też na uwadze, że nie wszyscy z delecją ramienia krótkiego chromosomu 9 będą chorować tak samo. Objawy zależą od miejsca punktu zerwania, rozmiarów utraconego materiału genetycznego, czynników środowiskowych i innych - jeszcze niewyjaśnionych. U osób z delecją 9p najczęściej obserwuje się opóźnienie rozwoju, nieprawidłowości w budowie głowy, a także obniżone napięcie mięśniowe.

Synonimy:

ang. 9p deletions - delecje 9p,
ang. Monosomy 9p Syndrome - zespół monosomii 9p,
ang. 9p22-3 syndrome - zesłół 9p22-3,
ang. 9p- syndrome - zespół 9p- ("-" oznacza "minus"),
ang. Alfi’s syndrome - zespół Alfiego.

Rozpowszechnienie:

Delecja 9p występuje u jednego na 50 000 noworodków, z których 2/3 stanowią dziewczynki. Do 2014 r. opisano ponad 100 przypadków delecji 9p. Jednakże liczba ta może być większa z powodu niezgłaszania przypadków lub też niezdiagnozowania. Najstarszy pacjent usłyszał swoją diagnozę w wieku 61 lat.

Przyczyny i dziedziczenie

Delecje 9p powstają zwykle na poziomie podziałów komórkowych podczas tworzenia się plemników i komórek jajowych. W około połowie przypadków delecja fragmentu ramienia krótkiego chromosomu 9 powstaje de novo, a u pozostałych towarzyszy jej częściowa trisomia innego chromosomu.

Objawy i diagnostyka

Przebieg ciąż, z których urodziły się dzieci z delecją 9p nie zostały jeszcze dokładnie przeanalizowane. Wiadomo jednak, że pojedyncze kobiety zgłaszały osłabienie ruchów płodu w ostatnim miesiącu ciąży, występowało nadciśnienie tętnicze i stan przedrzucawkowy (co raczej nie wynikało z choroby dziecka). Ciąże najczęściej nie charakteryzowały się niczym nadzwyczajnym. W badaniu USG w połowie ciąży możliwe jest uwidocznienie nietypowego kształtu głowy.

Dysmorfie u dziewczynki;
from: http://www.datagenno.com

Dla delecji 9p charakterystyczne jest opóźnienie rozwoju, zwłaszcza języka i mowy. Opóźnienie rozwoju jest zazwyczaj problemem martwiącym rodziców i skłania do poszukiwania jego przyczyn. Kolejną cechą delecji 9p jest nietypowo ukształtowana głowa, z zaokrąglonym, dużym czołem, wysuniętym do przodu jak kil łodzi. Przyczyną nieprawidłowego ukształtowania czaszki jest przedwczesne zrośnięcie się szwu czołowego (kraniostenoza). Nieprawidłowo ukształtowana głowa i czoło oraz wyraźne przekrwienie twarzy są widoczne już przy urodzeniu dziecka.

Oprócz wymienionych wyżej objawów, stwierdza się jeszcze obniżone napięcie mięśniowe, które doprowadza do wiotkości ciała. Dzieci przy porodzie z tego powodu otrzymują najczęściej mało punktów w skali APGAR, mają niewydolny odruch ssania (skutkujący trudnościami w karmieniu).

Podczas badania noworodków uwidaczniano też inne wady, jak spodziectwo (nieprawidłowe umiejscowienie ujścia cewki moczowej), wady serca (niepokojące szmery słyszane podczas osłuchiwania serca), przepukliny (pępkowa i pachwinowe), szeroko rozstawione sutki, brak palca lub paznokci, kwadratowe paznokcie, nietypowe rysy twarzy. Możliwy jest także spadek poziomu glukozy we krwi noworodka lub jego wahania.

Do pozostałych wad wynikających delecji 9p zaliczamy:

skrzywienie kręgosłupa (skoliozy, nadmierna kifoza),
zaburzenia oddychania i częste infekcje ucha we wczesnym dzieciństwie,
wady układu moczowo-płciowego: u chłopców - spodziectwo, wnętrostwo, mikropenis; u dziewczynek: niedorozwój sromu przy wejściu do pochwy, bliskie sąsiedztwo odbytu i pochwy, wąski odbyt, wady nerek okazjonalnie,
rzadko nietypowe cechy płciowe np. trudność z przypisaniem płci lub odwrócenie płci (dzieci z męskimi chromosomami mają narządy płciowe wyglądające na żeńskie),
anomalie palców: długie środkowe paliczki rąk lub stóp, czasem z dodatkowym marszczeniem; kwadratowe paznokcie,
możliwe jaśniejsze zabarwienie skóry i włosów w porównaniu do reszty rodziny.

Wszystkie wady dodatkowe powinny zostać rozpoznane podczas badania fizykalnego dziecka i konsultacji specjalistycznych lub też wykluczone. Bowiem to od ich mnogości również zależy całościowy rozwój dziecka. Jeśli dziecko nie ma żadnej z wad serca, układu moczowo-płciowego, oddechowego - to w dalszym życiu na pewno taka się nie rozwinie.

Opóźnienie rozwoju i rozwój mowy

Określone zaburzenia chromosomalne "ustalają" inny niż u zdrowych dzieci rytm i tempo rozwoju. W przypadku delecji 9p dzieci chodzą, biegają, bawią się, mówią - ale z opóźnieniem, które jest indywidualne dla każdego dziecka. Hipotonia mięśniowa jest jednym z czynników opóźniających rozwój ruchowy. U pojedynczych dzieci obserwowano też nadmiernie luźne stawy. Dzieci będą wymagać wsparcia fizjoterapeuty i sprzętu ortopedycznego. Koordynacja ręka-oko rozwija się prawidłowo.

Mowa u dzieci bywa znacznie opóźniona, ale z biegiem czasu dzieci zaczynają mówić i wydolnie się komunikują z otoczeniem. Większość dzieci zaczyna płynnie mówić, nawet dłuższymi zdaniami, zanim pójdą do szkoły. Pierwsze słowa wypowiadają między 2. a 3. rokiem życia.

Zatem wszystkie dzieci z delecją 9p wymagają terapii logopedycznej już od wieku niemowlęcego. U dzieci z poważniejszymi trudnościami w mówieniu, można wdrażać wzmocnienie komunikatów poprzez gesty lub język znaków, do czasu poprawy mowy. Należy pamiętać, że mowa u każdej osoby to możliwość wyrażania swoich potrzeb, zdania oraz uczuć, więc nie wolno zaniedbywać jej rozwoju.

Brakuje badań na temat okresu dojrzewania. Choć istnieją wzmianki o prawidłowo przebiegającym okresie dojrzewania u dziewczynek, to również wiadomo o przedwczesnym dojrzewaniu u dziewczynek i chłopca.

Cechy dysmorficzne

Wygląd dziecka jest nieco inny, ale nie aż tak charakterystyczny jak np. dla zespołu Downa. Dysmorfie opisywane w delecji 9p obejmują przede wszystkim:

Cechy dysmorficzne u chłopca;
from:www.datagenno.com

trójkątnogłowie (trigonocefalia) - jeden z rodzajów kranistenozy, wynikającej ze zbyt wczesnego zrośnięcia się szwów czaszkowych,
niedorozwój środkowej części twarzy,
górnoskośne ustawienie szpar powiekowych i krótkie szpary powiekowe
wysoki łuk brwi,
szeroka nasada nosa, przodopochylenie nozdrzy,
długa rynienka podnosowa.
duża lub cienka warga górna.
wysoko wysklepione podniebienie,
mikrognacja,
krótka, płetwiasta szyja
długie, cienkie palce - z powodu wydłużenia środkowego paliczka,
specyficzne linie papilarne.
płaskostopie.

Żywienie, trudności w karmieniu i zaparcia

Wynikają z wysoko wysklepionego podniebienia i małej, cofniętej żuchwy. Jednak wiele dzieci z delecją 9p pokonuje je i może być karmione piersią lub za pomocą butelki. Sporadycznie i w ostateczności rozważa się karmienie przez sondę dożołądkową odciągniętym mlekiem mamy. Karmienie piersią lub pokarmem mamy przez sondę jest najkorzystniejsze dla dziecka, gdyż wspiera naturalne siły odpornościowe dziecka. Suplementacja witaminy D i K powinna się odbywać według wytycznych pediatrów. Karmiącej mamie zaleca się także przyjmować preparat witaminowy. Suplementację pozostałych witamin i pierwiastków lub substancji odżywczych wdraża się w razie potrzeby, gdy dziecko zacznie już przyjmować normalne posiłki.

U dzieci może też wystąpić refluks żołądkowo-przełykowy, czyli cofanie się treści pokarmowej z żołądka do przełyku. W takiej sytuacji korzystne jest wyższe ułożenie dziecka podczas i po karmieniu oraz stosowanie zagęstników do pokarmu i małych objętościowo, często podawanych porcji. Lekarz może też zlecić leki łagodzące objawy refluksu. Gdy metody zachowawcze nie pomagają, wówczas dziecko jest kierowane na operację chirurgiczną.

Nierzadko u dzieci z delecją 9p występują zaparcia, które subiektywnie oceniane są przez rodziców jako cięższe w późniejszym wieku dziecka. Istotna wtedy jest zmiana diety (błonnik, płyny, ostatecznie wykonanie enemy, założenie czopka) i w razie konieczności stosowanie leków pobudzających perystaltykę jelit. Zaparcia nie są spowodowane niskim napięciem mięśniowym, ale są wtórne do małej aktywności fizycznej dzieci.

Trudności w nauce

Wahają się od łagodnych do ciężkich (zwykle umiarkowane). Każde dziecko wymaga wsparcia i pomocy podczas nauki. Nie da się dokładnie określić stopnia niepełnosprawności intelektualnej, ale warto wiedzieć, że zależy ona od akceptacji rodziców, stymulowania rozwoju dziecka, wspierania jego możliwości oraz zaangażowania specjalistów.

Dzieci są w stanie nauczyć się czytać i pisać, choć w różnym stopniu. Rozpoznają też cyfry, ale trudniej jest się im nimi posługiwać. Matematyka może okazać się przeszkodą. W dzieciach może się jednak zrodzić determinacja do nauki.

Najlepszym rozwiązaniem jest kształcenie dzieci w szkołach integracyjnych lub normalnych, z późniejszym transferem do szkoły specjalnej (około 8-13 rok życia). Pedagog i psycholog powinni dokonywać oceny postępów edukacyjnych dziecka.

Usposobienie i zachowanie

Dzieci raczej są towarzyskie, z poczuciem humoru, wesołe, ciekawe świata. Chcą być raczej w centrum uwagi, bywają zazdrosne i złośliwe jeśli tak nie jest. Gdy spotykają się z odmową, mogą ujawnić gwałtowniejszy temperament, frustrację i napady złości. Te ostatnie wyciszają się wraz z wiekiem i rozwinięciem mowy. Donoszono też o dwóch dzieciach z towarzyszącym zespołem Tourette'a.

Dzieci maja trudności ze snem i długo trzeba czekać zanim zasną. Często się budzą. Dlatego też od najwcześniejszych lat życia należy w nich kształtować prawidłową higienę snu, a w ciągu dnia dostarczyć tylu zajęć, by z łatwością kładły się spać zmęczone.

Odporność i szczepienia

Karmienie pokarmem mamy sprzyja rozwijaniu odporności. Dzieci z delecją 9p z uwagi na opóźniony rozwój ruchowy ruszają się mniej. Później tez poznają świat i mają styczność z patogenami. Można to interpretować jako swego rodzaju mechanizm obronny osłabionego zespołem wad organizmu. Dzieci szczepimy zgodnie z kalendarzem szczepień. Należy wiedzieć, że dzieci z delecją ramienia krótkiego chromosomu 9 mogą więcej chorować.

Napady padaczkowe

U dzieci mogą się pojawić napady padaczkowe (w różnym wieku). Jednak lekarze nie są w stanie przewidzieć czy i kiedy wystąpią. Czasem w badaniu rezonansu magnetycznego głowy można zidentyfikować podejrzane miejsca w mózgu, w których mogą wystąpić nieprawidłowe wyładowania bioelektryczne obserwowane jako napad padaczkowy.

Osoby dorosłe
Istnieją doniesienia na temat samodzielnego funkcjonowania dorosłych osób z delecją 9p. Uczęszczają na zajęcia dzienne lub też pracują. Poruszają się transportem publicznym.Biorą udział w kursach i zajęciach zawodowych. Próbują żyć niezależnie (np. ogrodnictwo) od rodziny. W ciągu dorosłego życia mogą się dołączyć te same choroby, które dotyczą też populacji zdrowych np. miażdżyca, osteoporoza, zaburzenia lękowe, astma, jaskra, refluks, a nawet niezamierzone wyniszczenie organizmu.

Diagnostyka i różnicowanie

W diagnostyce prenatalnej test PAPP-A nie dostarcza jednoznacznych wyników. Miarodajnym jest wynik aCGH (porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy) materiału pobranego podczas amniopunkcji. Czasem niepokojące zmiany można dostrzec podczas badania USG.

U dzieci należy wykonać badania słuchu, poziomu hormonów tarczycy, elektroencefalogram, a w razie potrzeby rezonans magnetyczny mózgu. Badania dodatkowe zależą od towarzyszących problemów zdrowotnych.
Delecję 9p należy różnicować z wieloma innymi zaburzeniami chromosomalnymi, w których przebiegu stwierdza się opóźnienie rozwoju, nieprawidłowo ukształtowaną głowę oraz hipotonię mięśniową.

Możliwości leczenia

Delecja ramienia krótkiego chromosomu 9 jest niewyleczalna, ale rokowanie na ogół jest dobre dla dzieci. Postępowanie lecznicze jest objawowe i wspierające. Każde dziecko wymaga troskliwej opieki (pomoc i kontrola w czynnościach osobistych), stymulowania rozwoju i motywowania.

Poszczególne objawy i wady powinny zostać rozpoznane i właściwie leczone. Przykładowe interewncje medyczne przedstawiono poniżej:

trigonocefalia - gdy stan neurologiczny dziecka pogarsza się wykonywane są operacje neurochirurgiczne,
niedoczynność tarczycy - supelementacja hormonalna,
wady serca (ubytek przegrody międzykomorowej i/lub międzyprzedsionkowej, przetrwały przewód Botalla, koarktacja aorty w przypadku delecji 9p22) - zwykle leczenie operacyjne,
wąskie lub zarośnięte nozdrza - udrożnienie nozdrzy przez laryngologa podczas zabiegu operacyjnego,
podniebienie gotyckie -terapia akrmienia; rozszczep podniebienia - operacja plastyczna,
zablokowane kanaliki łzowe (bolesność) - konsultacja okulistyczna, udrożnienie kanalików; pozostałe wady wzroku wymagające leczenia okulistycznego: zez, oczopląs, nadwzroczność, niedorozwój nerwu wzrokowego,
hioptonia mięśniowa - terapia metodą Bobath i Vojty,
wady kręgosłupa - rehabilitacja ruchowa, gorsety, ostatecznie operacja,
luźne stawy i zaburzenia chodu (nadmierne pochylanie się, niepatrzenie się w obranym kierunku, tendencje do upadków) - rehabilitacja ruchowa, obuwie ortopedyczne, stabilizatory, szelki, balkoniki, standery, wózki inwalidzkie (poruszanie się na dłuższych dystansach),
przepukliny - wymagają operacji chirurgicznej,
niepełnosprawność intelektualna - terapia zajęciowa, integracja sensoryczna, kształcenie specjalne,
częste infekcje ucha - drenaż ucha; przewlekłe infekcje mogą prowadzić do osłabienia słuchu (korzystne wspomaganie aparatami słuchowymi),
nadmierne ślinienie - stosowanie balsamu ochronnego na usta i okolicę ust, korzystanie ze śliniaków.

Opracowano na podstawie:

Victor A. McKusick, Marla J. F. O'Neill. Chromosome 9p deletion syndrome. OMIM. updated: 2/16/2012
9p deletions. RareChromo. Unique 2014
9p deletion syndrome. DATAGENO Interactive Research. Dostęp z dn. 29.052016
Pesz K.A., Śmigiel R., Makowska I., Sąsiadek M. M. Częściowa monosomia ramienia krótkiego chromosomu 9 u siedmiomiesięcznej dziewczynki - opis przypadku. Pediatria Polska. Vol 82, Issue 9, Sep 2007, p. 727–730

Zespół Bainbridge'a-Ropers'a jest jednym z niedawno opisanych i nazwanych zespołów genetycznych. Występuje niezmiernie rzadko lub pozostaje nierozpoznany z uwagi na mało charakterystyczne objawy. Na chwilę obecną medycynie znane są zarówno postacie łagodniejsze zespołu, jak i o skrajnie ciężkim przebiegu i niekorzystnym rokowaniu. Do głównych cech zespołu zaliczamy opóźnienie rozwoju i niepełnosprawność intelektualną, trudności w karmieniu, cechy dysmorficzne (najczęściej łukowate brwi i szeroko rozstawione nozdrza) oraz łokciowe odchylenie dłoni występujące w spoczynku.

Synonimy:

ang. Severe feeding difficulties-failure to thrive-microcephaly due to ASXL3 deficiency syndrome - poważne trudności w karmieniu-zaburzenia rozwojowe-mikrocefalia spowodowane zespołem niedoboru ASXL3;
ang. Bainbridge-Ropers Syndrome (BRS) - zespół Bainbridge'a-Ropersa.

Rozpowszechnienie: nieznane. Dotychczas opisano na świecie kilkanaścioro dzieci.

Dziedziczenie
Przyczyną zespołu mogą być mutacje nonsensowne i missensowne genu ASXL3 zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 18 (18q12.1). Skutkiem mutacji jest skrócenie białka kodowanego przez ten gen lub zmiana jego struktury.
Objawy i diagnostyka

Dysmorfie twarzy
Genomedicine, Brainbridge et all. 2013

Zespół po raz pierwszy opisano w 2013 r. Jest to więc "młody" zespół chorobowy, jeszcze nie do końca dobrze poznany. W jego przebiegu stwierdza się cechy podobne do zespołu Bohringa-Opitza (spowodowanego mutacją genu ASXL1). Cechy zespołu Bainbridge'a-Ropers'a nie są jednoznaczne i trudno szybko postawić trafne rozpoznanie. Zaliczamy do nich:

noworodki małych rozmiarów i znacznego stopnia opóźnienie rozwoju pourodzeniowego,
ciężkie opóźnienie psycho-ruchowe (ciężka niepełnosprawność umysłowa i ruchowa, dzieci raczej nie mówią), słaby kontakt wzrokowy, możliwe stereotypie ruchowe jak np. potrząsanie głową, trzepotanie rękami, cechy autystyczne, wrażliwość zmysłowa, "fascynacja wodą",
trudności w karmieniu dziecka (trudności z zamknięciem ust - obecne już od urodzenia, refluks żołądkowo-przełykowy, ryzyko niedożywienia),
cechy dysmorficzne: łukowate brwi, szeroko rozstawione nozdrza; możliwe też: wysoko wysklepione, wąskie podniebienie; nisko osadzone uszy, uszy skierowane do tyłu, długie rzęsy, hiperteloryzm, krótki nos, niedorozwój skrzydełek nosa, przerost dziąseł, małogłowie, wydatne czoło, cofnięta żuchwa, duże ciemiączka, rzadkie włosy, łuszcząca się skóra głowy,
ulnaryzacja (łokciowe odchylenie dłoni) w spoczynku, a także zaciśnięte dłonie, głębokie zmarszczki na dłoniach i stopach, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe (może być hipotonia osiowa i zmienne napięcie mięśniowe w kończynach).

Wiadomo też o dziecku, które miało znacznie mniej nasilone opóźnienie psychoruchowe i normalny wzrost, a z dysmorfii tylko szeroko rozstawione nozdrza. U jednego dziecka w badaniu rezonansu magnetycznego uwidoczniono łagodny ubytek istoty białej wtórny do niedorozwoju pnia mózgu, a ponadto niedorozwój lub dysplazje migdałków móżdżku. Wynik badania spektroskopii rezonansu magnetycznego był normalny.

Do cech, które mogą występować u dzieci z zespołem Bainbridge'a-Ropers'a można zaliczyć też dysfunkcje pęcherza moczowego, niezastąpione jądra u chłopców, zez rozbieżny, hirsutyzm, dodatkowy sutek, trudności z zasypianiem, bezdech senny, nieadekwatny lub kompulsywny śmiech, dalekowzroczność, rzadko napady padaczkowe i słabszą produkcję łez.

W porównaniu z zespołem Bohringa-Opitza, żaden z opisywanych pacjentów nie prezentował takich objawów jak: zgięcie nadgarstków i łokci, krótkowzroczność i trigonocefalia.

Aby potwierdzić diagnozę zespołu Bainbridge'a-Ropers'a wykonuję się sekwencjonowanie całego eksomu i całogenomowe. Diagnostyka różnicowa obejmuje m.in. zespół Bohringa-Opitza, Cornelii de Lange, zespoły metaboliczne i choroby spichrzeniowe.

Możliwości leczenia

Zespół Bainbridge'a-Ropersa na chwilę obecną jest niewyleczalny. Jego stopień nasilenia bywa zmienny u poszczególnych dzieci. Nie ma dwóch takich samych dzieci z zespołem Bainbridge'a-Ropers'a. Możliwe jest leczenie objawowe i wspieranie rozwoju dziecka, dbając jednocześnie o jakość jego życia. Dziecko powinno być pod opieką doświadczonego genetyka, pediatry, neurologa, ortopedy, pedagoga specjalnego, logopedy, fizjoterapeuty i terapeuty karmienia. W razie potrzeby powinna zostać zaproponowana opieka paliatywna. Badania diagnostyczne wykonywane są w oparciu o występujące objawy (obrazowe, biochemiczne krwi itp.).

Wspieranie rozwoju

Dziecko niestety będzie niesamodzielne. Najprawdopodobniej nie będzie w stanie mówić i chodzić. Będzie wymagało troskliwej opieki przez całą dobę. Istotna okaże się wczesna interwencja, wdrożenie metod integracji sensorycznej, terapia w sali doświadczania świata, terapia zajęciowa i logopedyczna.

Trudności w karmieniu

Z powodu trudności w karmieniu, niezbędna jest terapia karmienia, a oprócz tego indywidualnie dobrane żywienie (np. gotowane w domu po konsultacji dietetycznej, stosowanie specjalnego żywienia nieobciążającego przewodu pokarmowego dziecka).

Jeśli trudności są nie do opanowania zachowawczo, wtedy dopiero trzeba rozważyć karmienie przez sondę lub też założenie przezskórnej endoskopowej gastrostomii przez które można podawać zmiksowane posiłki i poić dziecko.

Gdy stwierdzony został refluks żołądkowo-przełykowy, wówczas staramy się karmić dziecko w pozycji na prawym boku, a po jedzeniu układamy je na lewym. Korzystne jest również karmienie w pozycji półwysokiej lub wysokiej oraz pozostawanie w tej pozycji prze około godzinę po karmieniu. Gdy to nie pomaga - wtedy wykonywana jest "operacja refluksu" - fundoplikacja.

Rehabilitacja ruchowa

U każdego dziecka z niepełnosprawnością ruchową powinna zostać wdrożona indywidualnie dobrana rehabilitacja ruchowa np. metodą Bobath, Vojty, czy też Moralesa. Celem rehabilitacji jest wyrównanie napięcia mięśniowego, a więc zwiększenie napięcia mięśni korpusu oraz przeciwdziałanie hipotonii lub hipertonii na kończynach. Istotna jest także terapia ułożeniowa i korygowanie nieprawidłowych pozycji przyjmowanych przez dziecko.

Konieczne będzie indywidualne dobranie wózka dla dziecka i sprzętu ortopedycznego według potrzeb.

Grupa wsparcia dla Rodzin Dzieci z zespołem Bainbridge'a-Ropers'a

Bainbridge-Ropers Syndrome and ASXL3 Families

Na podstawie:

Bainbridge, M. N., Hu, H., Muzny, D. M., Musante, L., Lupski, J. R., Graham, B. H., Chen, W., Gripp, K. W., Jenny, K., Wienker, T. F., Yang, Y., Sutton, V. R., Gibbs, R. A., Ropers, H. H. De novo truncating mutations in ASXL3 are associated with a novel clinical phenotype with similarities to Bohring-Opitz syndrome. Genome Med. 5: 11, 2013
Hamosh A. Bainbridge-Ropers Syndrome. OMIM. 10/18/2013 edit. 11/20/2014
http://www.asxl3.com

Po raz ósmy mieliśmy okazję spotkać się w Wieliczce na Ogólnopolskim Zjeździe dla Dzieci z Miopatią Mitochondrialną Zespołem Leigha. Na sobotę, 4. czerwca zaplanowane było spotkanie konferencyjne i indywidualne konsultacje z lekarzami.

Wydarzenie było zorganizowane przez Stowarzyszenie Mali Bohaterowie, którego Prezesem jest Jolanta Kuc oraz Gminę Wieliczka - ze szczególnym udziałem burmistrza Artura Kozioła. VIII Zjazd Dzieci z Zespołem Leigha został objęty patronatem honorowym Pierwszej Damy RP - Pani Agaty Kornhauser-Dudy.

W tym roku dla odmiany spotkaliśmy się w pięknym Hotelu Turówka, zlokalizowanego blisko wjazdu do miasteczka i jednocześnie w niedużej odległości od Kopalni Soli i Tężni Solankowej. W tym roku przyjechało aż 27 rodzin z całej Polski, które mają dzieci z zespołem Leigha. Przed południem zebraliśmy się w sali konferencyjnej, gdzie zafundowano nam porządną dawkę pozytywnych emocji. Sami zobaczcie...

Bez tych dwóch osób spotkanie raczej by nie doszło do skutku.
Tęczowej Mamy chyba nie trzeba przedstawiać. Zaraża energią nawet przez telefon :)
Pan obok to Burmistrz Wieliczki - Artur Kozioł. Życzliwy człowiek, który za każdym razem
dba o rodzinną atmosferę spotkania, nie tylko otwierając swoje kipiące historią i legendami miasto,
ale i angażując się w organizację Zjazdów oraz poddawanie pomysłów na polepszenie
jakości życia dzieci z chorobami rzadkimi i ich rodzin.

Złota rybka spełniające marzenia dla Burmistrza... -
prezent od Małych Bohaterów w podziękowaniu za okazywane wsparcie.
Być może przy okazji spełni marzenie o...
Domie Chorób Rzadkich w Wieliczce?

Kolejna niespodzianka, tym razem dla Ambasadorki spotkań Małych Bohaterów
- Prof. Ewy Pronickiej, która kilka dni przed Zjazdem obchodziła 80. urodziny :)

Tort nawiązywał do ubioru Pani Profesor podczas pierwszej konsultacji Oli Kuc
- różowa bluzeczka pod fartuchem i perełki na szyi.
Dziękujemy Pani Profesor za tak duże zaangażowanie w diagnostykę
i poradnictwo dla Rodzin Dzieci z Zespołem Leigha :)

W pierwszym rzędzie prawie standardowe Konsylium Lekarzy,
w tym roku z nowym genetykiem - Pawłem Szyldem :) Ci sami lekarze,
z pełnym zaangażowaniem i przez wiele godzin konsultowali Małych Bohaterów.

Tradycyjnie można było liczyć na fachową opiekę Wolontariuszy z Wieliczki.
Atrakcjom nie było końca - basen, sala świateł, koloroterapia,
czytanie książek, rysowanie, spacery, zabawa itd... :)

Tęczowa Ola na spacerze z ulubioną Wolontariuszką ;)

A tu Ola i Marysia - rozrabiaka :)

*** Zdjęcia: FOTO Rogalska ***

V Zjazd...
VI Zjazd...
VII Zjazd...

Do zobaczenia w przyszłym roku!

Neurogen trzymam za słowo!

Franio Słuszczak
(archiwum prywatne)

Zespół De Barsy zaliczany jest do chorób ultrarzadkich. Dotychczas w literaturze medycznej, na całym świecie opisano mniej niż 50 dzieci z tym rozpoznaniem. Choroba nie ominęła także Polski. Wiadomo, że w naszym kraju zdiagnozowano dopiero dwoje dzieci z zespołem De Barsy (w jednej rodzinie). Postawienie trafnej diagnozy nie jest łatwe z uwagi na niską częstość występowania, jeszcze niedokładne naukowe poznanie specyfiki zespołu, z czym też się łączy nieznajomość objawów mogących sugerować jego stwierdzenie. Zespół De Barsy należy do tzw. zespołów wiotkiej skóry, a do jego głównych cech zaliczamy: progeryjny wygląd twarzy, przymglenie rogówki, niskorosłość i niepełnosprawność intelektualną. Każde dziecko może różnić się pod względem objawów i przebiegu choroby. U większości dzieci nie jest znana przyczyna genetyczna, ale wiadomo, że jest dziedziczona autosomalnie recesywnie.

Synonimy

ang. autosomal recessive cutis laxa type 3 (ARCL3) - dwa podtypy: A (ALDH18A1) i B (PYCR1)
ang. corneal clouding-cutis laxa-intellectual disability,
ang. De Barsy Syndrome (DBS),
ang. De Barsy-Moens-Dierckx syndrome,
ang. progeroid syndrome of De Barsy,
ang. Cutis laxa-corneal clouding-intellectual disability syndrome.

Rozpowszechnienie:<1 / 1 000 000. Opisano mniej niż 50 dzieci na całym świecie (około 30 na rok 2010). Zespół w równym stopniu dotyczy dziewczynek i chłopców. Z uwagi na błędy diagnostyczne i niediagnozowanie zespołu - trudno określić rzeczywistą częstość występowania choroby.

W Polsce: Franio i +Antoś Słuszczak

Dziedziczenie
U większości pacjentów przyczyna genetyczna zespołu pozostaje nieznana, ale wiadomo, że jest dziedziczony autosomalnie recesywnie. Wyodrębniono dwa podtypy zespołu De Barsy:

podtyp A - związany jest z mutacją genu ALDH18A1 (10q24.1) i cechują go: progeryjny wygląd twarzy, wiotka skóra i wady oczu.

podtyp B - zidentyfikowana w ostatnich latach mutacja genu PYCR1 (17q25.3) u pacjentów z nakładającymi się fenotypami zespołu De Barsy, wiotkiej skóry typu 2 dziedziczonej autosomalnie recesywnie, zespołu pomarszczonej skóry i Geroderma osteodysplastica.

Objawy i diagnostyka

Cechy zespołu De Barsy są widoczne już w okresie noworodkowym i niemowlęcym. Warto wiedzieć, że zarówno w okresie prenatalnym, jak i po urodzeniu obserwuje się opóźnienie rozwoju (dziecko nie przybiera na wadze i wzroście w porównaniu z rówieśnikami; ma niedowagę i jest małe). Nierozłączna jest także niepełnosprawność intelektualna (umiarkowana po ciężką). Przebieg i tempo progresji stanu są zmienne.

Do cech dysmorficznych zespołu De Barsy zaliczamy:

progeryjne rysy twarzy ("starczy" wygląd twarzy widoczny już u noworodka), możliwe małogłowie,
wydatne, szerokie czoło i nieprawidłowości ciemiączek (późno zamykające się, duże) lub szwów czaszkowych,
szeroko rozstawione oczy, dolnoskośne ułożenie szpar powiekowych,
zaćma, przymglenie rogówki - zmętnienie zrębu rogówki, rzadziej niebieskawe zabarwienie twardówek,
szeroka nasada nosa, mały zadarty nos,
mikrognacja, małe/cienkie usta,
duże, nieprawidłowo ukształtowane uszy.

Nierozłącznym objawem jest także wiotkość i mało elastyczna skóra. Jest pomarszczona i wygląda tak, jakby było jej za dużo na ciele dziecka. Opisywano również aplazję (niewykształcenie się) i hipoplazję (niepełne wykształcenie się) skóry oraz zaburzenia rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Rzadziej obserwuje się cienką, przezroczystą skórę z widoczną siecią naczyń krwionośnych i słabo rozwiniętą tkankę podskórną.

Występuje też niskie napięcie mięśniowe, nadmierna ruchomość w stawach z powodu zbyt luźnych ścięgien i więzadeł. Skutkuje to częściowymi dyslokacjami stawów, w tym wrodzonym zwichnięciem stawów biodrowych, skoliozami, przykurczami kciuków (kciuki zwrócone do wewnątrz dłoni) i wadami szkieletowymi oraz skoliozą. Może wykształcić się klatka piersiowa lejkowata. Dzieci są niskorosłe. Oprócz tego zmagają się z obniżoną gęstością mineralną kości i osteoporozą.

U dzieci stwierdza się też wady neurologiczne pod postacią agenezji lub hipolazji ciała modzelowatego. Występują zaburzenia ruchowe, pląsawica i ruchy atetotyczne, hiperrefleksja - nadmierne reakcje odruchowe oraz niepełnosprawność intelektualna.

Ponadto mogą powstać nieprawidłowości w obrębie narządów płciowych, pigmentacji skóry, kości biodrowych, aplazja lub hipoplazja mięśni ściany brzucha, przykurcze zgięciowe, przeprosty kolan, przepuklina pachwinowa oraz pępkowa, krótkowzroczność, zez i wnętrostwo (niezstąpienie jąder do worka mosznowego u chłopców). Występuje też refluks żołądkowo-jelitowy oraz uporczywe wymioty. W miarę upływu czasu mogą pojawić się napady drgawkowe oraz powolne ruchy atetopodobne rąk, stóp, ramion i kończyn dolnych.

W przypadku zespołu De Barsy spowodowanego mutacją ALDH18A1 stwierdza się jeszcze zaburzenia biochemiczne spowodowane nieprawidłową syntezą puryn. Zaliczamy do nich nieprawidłowo obniżone poziomy aminokwasów: argininy, ornityny, cytruliny, a czasem też proliny. U młodych pacjentów można zaobserwować cechy hiperamonemii oraz wtórnych zaburzeń cyklu mocznikowego. Zatem jeśli podejrzewany jest opisywany zespół - należy wykryć jak najwięcej nieprawidłowości metabolicznych, by móc próbować je korygować suplementacją i postępowaniem dietetycznym.

Rozpoznanie zespołu stawiane jest na podstawie objawów fizykalnych i cech dysmorficznych, a także wywiadu, dokładnej ocenie klinicznej i wynikach specjalistycznych badań np. biopsja skóry (może ujawnić postrzępione i zredukowane włókna sprężyste). Trzeba mieć jednak na uwadze, że istnieją doniesienia o dzieciach z zespołem De Barsy, u których wynik histopatologiczny bioptatu skóry jest prawidłowy. Należy pokornie podchodzić do diagnostyki. Rozróżnienie poszczególnych typów cutis laxa jest niezmiernie trudnym zadaniem. Badania genetyczne mogą nie dać jednoznacznej odpowiedzi, gdyż mutacja powodująca zespół może być jeszcze nieodkryta. Badania w kierunku cutis laxa wykonują jedynie wyspecjalizowane laboratoria.

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę:

wiotką skórę typu 2 dziedziczoną autosomalnie recesywnie,
zespół pomarszczonej skóry,
Geroderma osteodysplastica,
zespół Ehlersa-Danlosa,
Pseudoxanthoma elasticum,
zespółCantu,
zespół SCARF,
zespół Lenz-Majewski,
zespół Barber-Say,
zespół Hutchinson-Gilforda,
zespół Cockayne,
zespół Wiedemann-Rautenstrauch,
zespół Kabuki,
zespół Williamsa,
zespół Costello,
zespół Noonan syndrome,
zespół sercowo-twarzowo-skórny,
zespół LEOPARD,
ablepharon-macrostomia syndrome (brak powiek, duże usta),
zespół krętności tętnic.

Objawami odróżniającymi zespół De Barsy od powyższych jest występowanie w nim zaburzeń ocznych, ruchów atetotycznych i hiperrefleksji.

Możliwości leczenia

Zespół De Barsy na dzień dzisiejszy pozostaje niewyleczalny. Postępowanie objawowe, wspierające i paliatywne stanowią uzupełnienie troskliwej opieki bliskich osób. Warto, aby dziecko było regularnie konsultowane przez zespół wilospecjalistyczny: pediatrę, specjalistę medycyny paliatywnej, neurologa, okulistę, gastroenterologa, dietetyka, neurologopedę klinicznego, terapeutę karmienia i fizjoterapeutę; a w razie konieczności: chirurga, ortopedy i okulisty. Kluczowe jest wsparcie psychologiczne dla całej rodziny.

Dla pacjentów z zespołem de Basy brakuje ujednoliconych i sprawdzonych procedur leczniczych z uwagi na rzadkość występowania choroby i niedostateczną liczbę przebadanych pacjentów. Nie było żadnych prób leczenia na dużej grupie chorych (dotychczas opisywano jedynie studia i serię przypadków).

Inwazyjne metody leczenia obejmują operacje przepuklin, przykurczów (którym wcześniej należy zapobiegać przez właściwą do stanu zdrowia rehabilitację), a także zabiegi okulistyczne (operacje zaćmy, korekcja zeza). Dzięki chirurgii plastycznej można również dokonywać poprawy wygląd wiotkiej skóry, jednak są tendencje do nawrotów wiotkości. Warto wiedzieć , że problemy skórne może nasilać opalanie skóry, dlatego zaleca się go unikać. Uzupełnieniem leczenia operacyjnego jest umiejętna fizjoterapia (np. metodą Bobath).

U osób z mutacją ALDH18A1 korzystne jest zwrócenie uwagi na zaburzenia metaboliczne, leczenie żywieniowe i terapię karmienia. Hiperamonemia powinna być korygowana za pomocą indywidualnie opracowanej diety przez doświadczonego dietetyka oraz stosowaniu leków przyspieszających wydalanie amoniaku. Z kolei niedobór argininy, ornityny i cytruliny powinien powinien być wyrównywany za pomocą specjalnych supelmentów.

Dzieci raczej nie są w stanie samodzielnie jeść i mają trudności w połykaniu. Karmione są przez sondę dożoładkową, a następnie przez PEG (przezskórna endoskopowa gastrostomia). Przy doborze właściwej diety należy mieć na uwadze zaburzenia metaboliczne z którym zmaga się dziecko oraz wybierać możliwie najmniej obciążające przewód pokarmowy preparaty żywieniowe.

Istotne jest także wczesne wspomaganie rozwoju poprzez uczestniczenie w różnych terapiach zajęciowych, zapewnienie edukacji specjalnej - w miarę możliwości intelektualnych dziecka. Należy też zapewnić dziecku komfortowe warunki do wypoczynku (z minimalną liczbą drażniących bodźców).

Rokowanie w przypadku zespołu De Barsy jest zmienne. Dotychczas wiadomo, że powikłania związane z zespołem (dysfunkcje neurologiczne, ciężkie infekcje) mogą wcześnie doprowadzić do zgonu. U wielu pacjentów z mutacją PCYR1 obserwowano spontaniczną poprawę cech progeryjnych, a u kilku dzieci brak progresji zaburzeń ruchowych.

Opracowano na podstawie:
Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) (Dostęp z dn. 22.08.2016)

National Organization for Rare Diseases (2014)
Orphanet. (2010)

***

Zdjęcie pochodzi z prywatnego archiwum Rodziców Franciszka Słuszczaka.

Publikowanie i udostępnianie zdjęcia bez zgody Państwa Słuszczaków - zabronione.

[franio.sluszczak.pl]

MONTREAL, KANADA, 14 października 2016 r.– Spółka ClementiaPharmaceuticals Inc. ogłosiła najnowsze wyniki prowadzonego przez nią badania klinicznego fazy 2. nad zastosowaniem palowarotenu w leczeniu postępującego kostniejącego zapalenia mięśni (fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP). FOP to niezwykle rzadka, ciężka choroba, w przebiegu której postępujące kostnienie heterotopowe (heterotopicossification, HO, kość pozaszkieletowa) mięśni i tkanek miękkich stopniowo ogranicza ruchy w stawach, co prowadzi do utraty funkcji, niepełnosprawności fizycznej i ryzyka przedwczesnego zgonu. W tym kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 40 pacjentów wykryto kilka pozytywnych tendencji, w tym związane z palowarotenem zmniejszenie odsetka uczestników, u których wystąpiły nowe ogniska HO, zmniejszenie objętości nowych ognisk HO, osłabienie zgłaszanego przez pacjentów bólu związanego z zaostrzeniami i skrócenie czasu do ustąpienia zaostrzeń związanych z FOP, jednak w żadnym z tych przypadków nie osiągnięto poziomu istotności statystycznej. Palowaroten był dobrze tolerowany i wszyscy uczestnicy ukończyli 12-tygodniowe badanie oraz zostali włączeni do kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby.

„Wyniki tego przełomowego badania klinicznego są zachęcające i ściśle odzwierciedlają obserwacje z wcześniejszych badań palowarotenu prowadzonych na zwierzętach” – powiedział główny badacz, dr Frederick Kaplan, profesor Katedry Ortopedii Molekularnej ufundowanej przez Izaaka i Rose Nassau oraz kierownik Zakładu Ortopedii Molekularnej na Wydziale Medycznym im. Perelmanów Uniwersytetu w Pensylwanii. „To badanie znacznie poszerzyło naszą wiedzę w zakresie FOP i stanowi istotny krok naprzód dla całej społeczności zainteresowanej leczeniem FOP.”

W tym 12-tygodniowym badaniu fazy 2. zrandomizowano pacjentów do trzech grup dawkowania: 10 mg palowarotenu przez 2 tygodnie, następnie 5 mg przez 4 tygodnie (10/5), 5 mg przez 2 tygodnie, a następnie 2,5 mg przez 4 tygodnie (5/2,5) lub placebo. Leczenie rozpoczęto w ciągu 7 dni od początku zaostrzenia, a ocen dokonywano w punkcie wyjściowym, po zakończeniu leczenia (6 tygodni) i po 6-tygodniowym okresie obserwacji (12 tygodni). Uczestnicy przyjmujący placebo byli narażeni na 2,6 razy większe ryzyko wystąpienia HO niż poddawani leczeniu palowarotenem w dawce 10/5 mg, podczas gdy u uczestników przyjmujących palowaroten według któregokolwiek schematu dawkowania wystąpiło mniej nowych ognisk HO, niż u uczestników przyjmujących placebo. Uczestnicy przyjmujący lek wg schematu 10/5 zgłaszali większą poprawę w zakresie bólu związanego z zaostrzeniami oraz skrócenie czasu trwania ogólnych objawów zaostrzenia. Mimo że zaobserwowano związane z dawką zwiększenie częstości występowania śluzówkowo-skórnych zdarzeń niepożądanych, żaden z uczestników nie wymagał zmniejszenia dawki z powodu problemów z tolerancją ani nie został wycofany z badania.

Oczekuje się, że pełne wyniki badania fazy 2. zostaną opublikowane w przyszłym roku. Spółka Clementia nadal gromadzi ważne dodatkowe dane w ramach kontynuacji badania fazy 2. oraz toczącego się badania obserwacji naturalnego przebiegu choroby. Dane uzyskane z tych badań będą podstawą projektowania badania rejestracyjnego fazy 3., którego rozpoczęcie planuje się na rok 2017. „Fakt, że pacjenci tolerowali palowaroten bez konieczności przerwania leczenia z przyczyn związanych z bezpieczeństwem w przypadku dawki 10 mg, zachęcił nas do zastosowania wyższej dawki w kontynuacji badania prowadzonej metodą otwartej próby fazy 2. oraz do zwiększenia liczby dni leczenia” powiedziała dr Donna Grogan, Dyrektor ds. Medycznych spółki Clementia. W ramach kontynuacji badania, na podstawie nowych badań przeprowadzonych przez naukowców z Uniwersytetu w Pensylwanii i Children’sHospital of Philadelphia (CHOP) oraz wyników zakończonego badania fazy 2, wprowadzono także podawaną długoterminowo dawkę dobową.

To badanie kliniczne było poprzedzone wieloma latami badań laboratoryjnych. Główny badacz, dr Maurizio Pacifici, Dyrektor ds. Badań w dziedzinie ortopedii w CHOP, i jego współpracownicy jako pierwsi wykazali, że palowaroten wywiera silne działanie biologiczne w transgenicznym mysim modelu ludzkiego FOP i istotnie hamuje ogniska HO. „Wyniki te stanowią podstawę i przesłankę do badania palowarotenu w celu zapobiegania HO u pacjentów z FOP w tym badaniu” – powiedział Pacifici.

„Chcielibyśmy podziękować pacjentom, ich rodzinom, badaczom i kierowanym przez nich zespołom badawczym” – powiedziała Dyrektor Generalna spółki Clementia, ClarissaDesjardins. „Opracowanie potencjalnego sposobu leczenia FOP stanowi naszą pasję i nasz cel i będziemy nadal jak najszybciej, i z jak największą determinacją dążyć do opracowania bardzo potrzebnego leczenia dla wszystkich pacjentów z FOP.”

Dodatkowe informacje na temat palowarotenu i programu badań klinicznych spółki Clementia można znaleźć na stronie clementiapharma.com.

Uwagi redaktora: Dr Kaplan deklaruje brak konfliktu interesów i pełni rolę globalnego głównego badacza badania fazy 2. prowadzonego przez spółkę Clementia.

Informacje na temat postępującego kostniejącego zapalenia mięśni (fibrodysplasiaossificansprogressiva, FOP)

FOP to rzadka, powodująca ciężką niepełnosprawność, wrodzona miopatia charakteryzująca się kostnieniem heterotopowym (heterotopicossification, HO) mięśni i tkanek miękkich. Kostnienie heterotopowe polega na powstawaniu kości poza szkieletem; w przebiegu FOP stopniowo ogranicza ono ruchy w stawach, co prowadzi do skumulowanej utraty funkcji, niepełnosprawności i ryzyka przedwczesnego zgonu. Prawie wszystkie noworodki z FOP mają charakterystyczną wadę palców stóp, polegającą na skróceniu i wykrzywieniu do środka paluchów. FOP jest wywołana mutacją genu ACVR1, co skutkuje zwiększoną aktywnością receptora BMP typu I lub receptora ALK2 zaangażowanych w szlak morfogenetyczny kości (bonemorphogenetic, BMP), kluczowy szlak kontrolujący wzrost i rozwój kości. Obecnie brak jest dopuszczonych do stosowania terapii FOP.

Informacje na temat palowarotenu

Palowaroten to agonista receptora gamma kwasu retinowego (retinoicacid receptor gamma agonist, RARγ) badany w leczeniu FOP. W badaniach przedklinicznych FOP w modelach mysich wykazano, że palowaroten blokował zarówno wywołane urazami, jak i samoistne kostnienie heterotopowe, utrzymywał mobilność i przywracał wzrost szkieletu. Palowaroten otrzymał od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) status kwestii pilnej oraz, zarówno od FDA, jak i Europejskiej Agencji Leków (EMA), status sierocego produktu leczniczego przeznaczonego do leczenia FOP.

Informacje o spółce ClementiaPharmaceuticals Inc.

Spółka Clementia to firma biofarmaceutyczna prowadząca działalność na poziomie klinicznym, zaangażowana w opracowywanie terapii dla pacjentów, dla których nie jest dostępne żadne leczenie. Spółka opracowuje swój główny potencjalny lek, palowaroten, innowacyjnego agonistę RARγ, przeznaczony do leczenia postępującego kostniejącego zapalenia mięśni (fibrodysplasiaossificansprogressiva, FOP) i innych chorób. Więcej informacji można uzyskać na stronie www.clementiapharma.com

Materiały Prasowe

Pierwszego października bieżącego roku, we Wrocławiu odbyło się II Spotkanie Bois dentelle – grupy ludzi z chorobami ultrarzadkimi i SWAN. Niestety, pomimo tego, że mieliśmy spotkać się w trzy rodziny, jeszcze tego samego dnia, tuż przed samym spotkaniem okazało się spędzimy wspólnie czas tylko z jedną. Liczyliśmy się z tym, że każda osoba w naszej grupie jest wyjątkowa, a przebieg tych różnych chorób jest bardzo nieprzewidywalny, zmuszający do pozostania w domu. Dlatego ucieszyliśmy się, że po raz kolejny mogliśmy spotkać bardzo żywiołową Rodzinę naszego Frania Wojewódzkiego :)

Nie kryliśmy zdumienia i lekkiego wzruszenia, kiedy okazało się, że - poprzez nasze działania poszukiwawcze – odnalazło się kilka osób dotkniętych chorobą Alexandra. Mama Franka stała się łącznikiem grupy Bois dentelle z nowopowstałą - poświęconą Chorobie Alexandra. Odnalezienie tych kilku osób pozwoliło otoczyć się wzajemnie wsparciem i zrozumieniem. Z jednej strony to "dobrze", że odnalazły się "porozrzucane" po całym kraju osoby dotknięte chorobą Alexandra. Z drugiej jednak - przygnębiające jest to, że liczba się powiększyła...

Grupa: Choroba Alexandra - Alexander Disease Poland

https://web.facebook.com/groups/1738476769714868/

Nasze spotkanie we Wrocławiu rozpoczęło się około południa. Planowo było podzielone na dwie części - dla dzieci i dla rodziców. Najmłodsi pod opieką naszego wolontariusza bawiły się w przygotowanym kąciku dla dzieci, a Rodzice i organizatorzy spotkania rozmawiali na tematy istotne dla grupy i jej dalszego funkcjonowania. Po obiedzie udaliśmy się na piękny ryneczek nieopodal kawiarni, gdzie czekało na nas – jak na tę porę roku – ciepłe słoneczko! Po mile spędzonym czasie - na rozmowach i zabawie przy fontannie, niestety nadszedł czas na pożegnanie się i rozstanie się. Każdy rozszedł się we własnym kierunku, z nadzieją na kolejne spotkanie w większym gronie. Być może w Krakowie.

Franek
Fot.: Daniela Lewandowska

Siostra i Tata Frania
Fot.: Daniela Lewandowska

Jedna z organizatorek całego zamieszania z siostrą Franciszka
Fot.: Daniela Lewandowska

Na tych samych falach :) Z Franiem - druga z organizatorek
Fot.: Daniela Lewandowska

Franek z Mamą - Anią Wojewódzką, która prowadzi grupę
poświęconą chorobie Alexandra
Fot.: Daniela Lewandowska

Wszyscy uczestnicy II Spotkania
Fot.: Daniela Lewandowska

Chciałoby się rzec, że II Spotkanie Bois Dentelle - grupy ludzi z chorobami ultrarzadkimi i SWAN we Wrocławiu przejdzie do historii jako trochę pechowe (bez kilku rodzin, awaria autobusu którym jechała Kasia), to my jednak tak nie uważamy. Humory nas nie opuszczały nawet na chwilę, mieliśmy wyrozumiałą obsługę kawiarenki Mati i Przyjaciele, lokalizacja była również atrakcyjna (wyremontowany, jednopoziomowy rynek, dużo ławeczek) i w końcu - jak na październik - mieliśmy iście wiosenną pogodę.

Na koniec chcielibyśmy gorąco podziękować tym, którzy bezpłatnie pomogli nam podczas spotkania – wolontariuszce Pani Brygidzie Sobczyk za opiekę nad dziećmi oraz Pani Danieli Lewandowskiej, za utrwalanie naszych chwil na zdjęciach.


A tych dwoje już zmierza na kolejne spotkanie :) Fot.: Daniela Lewandowska

Marzena i Kasia

Delecje ramienia długiego chromosomu 6 to rzadko występujące zaburzenia, które wynikają z utraty części materiału genetycznego zlokalizowanego na jego długim ramieniu (q). Ciężkość objawów zależy od miejsca i rozmiarów delecji oraz utraconych genów. Cały chromosom 6 jest prawdopodobnie zawiera od 1000 do 1100 genów. Najczęściej delecje te są przyczyną opóźnienia rozwoju, niepełnosprawności intelektualnej i pewnych zmian w wyglądzie. Skutki delecji są nieodwracalne, a leczenie pacjentów skupia się na postępowaniu objawowym i wspierającym.

Synonimy:

ang. deletion 6q,
ang. chromosome 6q deletion syndrome,
del6q.

Rozpowszechnienie: nieznane.

Przyczyny i dziedziczenie

Delecje 6q nie są dziedziczne, ale mogą być przekazywane przez rodziców. Jeśli rodzice nie są nosicielami delecji, wówczas u dziecka stwierdza się delecję spontaniczną, de novo (wada powstaje na poziomie gamet). Poczęcie kolejnego dziecka z tą delecją zależy od chromosomów rodziców. Jeśli oboje są zdrowi i nie są nosicielami określonej zmiany chromosomalnej - wada może występować przypadkowo i mało prawdopodobne, że się powtórzy.

Objawy i diagnostyka

Dysmorfie twarzowe charakterystyczne dla delecji 6q

asymetria twarzy,
łagodnie górnoskośne ustawienie szpar powiekowych (rzadziej dolnoskośnie),
zmarszczki nakątne w wewnętrznych kącikach oczu,
szeroko rozstawione oczy,
nisko osadzone małżowiny uszne (poniżej linii oczu), które mogą być duże, zniekształcone ("pomięte") i miękkie,
szeroki grzbiet nosa, czasem zadarty nos z bulwiastą końcówką,
długa lub duża rynienka podnosowa,
cienka warga górna,
okrągłe, pucołowate policzki,
mikrognacja (mała żuchwa) i mały, często szpiczasty podbródek,
krótka szyja, czasem z luźną skórą.

Delecje od 6q11 do 6q16 (część proksymalna ramienia długiego - blisko centromeru)

Przy urodzeniu stwierdza się niskie napięcie mięśniowe, trudności w ssaniu, refluks żołądkowo-przełykowy, czasem też zaburzenia oddychania. Trudności w karmieniu i oddychaniu są zazwyczaj spowodowane hipotonią mięśniową oraz wadami szczęki (mikrognacją i retrognacją - cofnięta żuchwa).

Charakterystyczne są przepukliny pępkowe, dołek krzyżowy (małe zagłębienie w skórze powyżej szpary międzypośladkowej; bywa połączony z kanałem rdzenia kręgowego - co wymaga diagnostyki USG i w razie potrzeby MRI; może współwystępować z zakotwiczeniem rdzenia kręgowego lub innymi wadami kręgosłupa), małe wady genitaliów (wnętrostwo, spodziectwo, mały penis) i rozszczep podniebienia; wady serca, nerek, wzroku, rąk i stóp (głównie małe ręce i stopy, syndaktylia palców stóp).

Dzieci są raczej niskiego wzrostu. Stwierdza się także opóźnienie rozwoju, w tym samodzielnego chodu, mówienia, koordynacji ręka-oko (czyli samodzielnego trzymania butelki, zabawy małymi przedmiotami) oraz niepełnosprawność intelektualną umiarkowaną lub łagodną.

Mikrodelecja 6q13q14

Do najbardziej prawdopodobnych cech mikrodelecji 6q13q14 zalicza się:

hipotonię (obecna od urodzenia, może obejmować całe ciało lub kończyny, utrudnia rozwój ruhowy),
łagodne dysmorfie twarzy,
wiotkość stawów (nadmiernie ruchome, giętkie stawy - duże, średnie i małe; wrodzone dysplazje bioder, płaskostopie, możliwe opóźnienie samodzielnego przewracania się z brzucha na plecy, podnoszenia i trzymania główki oraz wstawania, siadania i chodu),
deformacje stóp (koślawość stóp, stopa końsko-szpotawa, stopa szponowata, napięte ścięgna stawu skokowego),
przepukliny (pępkowe i pachwinowe, rozworu przełykowego),
opóźnienie rozwoju umysłowego (widoczne już w pierwszym roku życia) i ruchowego (różnego stopnia), opóźnienia rozwoju mowy i języka (rozumienia i mówienia, ale nie zawsze w tym samym stopniu),
inne: zez i oczopląs; skoliozy, nadmierne lordozy lub kifozy; refluks nerkowy, częste infekcje układu moczowego, asymetrycznie rozmieszczone nerki, małe nerki; kręcz szyi, wady serca; wnętrostwo u chłopców.

Delecje od 6q15 do 6q23 - delecje interstycjalne

Delecje interstycjalne polegają na utracie fragmentu chromosomu pomiędzy dwoma punktami zerwania i połączeniu się w ten sposób powstałych odcinków ramienia chromosomu, bez części "utraconej". Skutkiem delecji może być opóźnienie umysłowe i niepełnosprawność intelektualna różnego stopnia - co zależy od rozmiarów delecji i jej lokalizacji.

Po porodzie możliwe jest wystąpienie niewydolności oddechowej z powodu hipotonii mięśniowej. Dziecko jest za małe w stosunku do wieku, niechętnie je lub jest niezdolne do przyjmowania posiłków drogą naturalną (słaby odruch ssania, brak zainteresowania jedzeniem, refluks żołądkowo-przełykowy). Stwierdza się dyskretne dysmorfie twarzowe oraz małe wady rąk (stożkowate palce, małe dłonie, zrośnięcie palców, klinodaktylię palców małych, czasem całkowity rozszczep ręki), stóp (zrośniecie palców - zwykle drugiego i trzeciego; długie i szerokie paluchy, palce nakładające się na siebie, bruzda sandałowa) i genitaliów (niezstąpione jądra, małe genitalia, spodziectwo).

Dzieci są niskiego wzrostu. Mogą mniej przybierać na wadze z powodu trudności w karmieniu. Jednak zgłaszano też przypadki nadwagi i otyłości, ale bez przejadania. Noworodki i małe dzieci mogą częściej zapadać na infekcje układu oddechowego – z powodu refluksu żołądkowo-przełykowego.

Dochodzi do opóźnienia rozwoju psychomotorycznego (w tym samodzielnego siedzenia, wstawania, chodzenia, koordynacji ręka-oko, mówienia, trudności w nauce średniego lub ciężkiego stopnia). Wadami współtowarzyszącymi bywają: zaburzenia budowy mózgu, wady serca i oczu.

Delecje od 6q23 do 6q24 - delecje terminalne

Przy porodzie obserwuje się niską masę urodzeniową. Dzieci zazwyczaj są nisko punktowane w skali APGAR. Występują trudności z karmieniem (brak zainteresowania jedzeniem, niemożność skoordynowania ssania z połykaniem, refluks żołądkowo-przełykowy). Można zaobserwować charakterystyczne dysmorfie twarzy oraz nieprawidłowości w budowie rąk i stóp (krótkie, czasem pulchne ręce; stożkowate lub bardzo giętkie palce, małe paznokcie); wady genitaliów (wnętrostwo, jądro wędrujące, małe zewnętrzne narządy płciowe). Pozostałe anomalie obejmują ciało modzelowate, przodomózgowie, serce, a także zarośnięcie odbytu i rozszczep podniebienia. Występują też przepukliny przeponowe.

Rozwój ruchowy i umysłowy jest opóźniony. Trudności w nauce, rozwój mowy i języka zależą raczej od stopnia niepełnosprawności intelektualnej. Dzieci na ogół są niższego wzrostu. U niektórych może wystąpić nadwaga, a także otyłość brzuszna.

Delecje od 6q25

Ciąża na ogół przebiega prawidłowo. Po urodzeniu szczególną uwagę zwraca niska masa urodzeniowa, a następnie trudności w karmieniu (niewydolne ssanie, brak zainteresowania jedzeniem, za mała ilość spożywanego pokarmu, refluks żołądkowo-przełykowy). Długość ciała noworodka jest raczej obniżona w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami.

Oprócz wspomnianych wyżej cech dysmorficznych twarzy, czasem dodatkowo obserwuje się nietypowy kształt głowy (może być mikrocefalia, kraniostenoza, wodogłowie) oraz cienkie, rzadkie włosy. Występują też wady w obrębie rąk (krótkie palce piąte, długie i stożkowate lub bardzo giętkie pozostałe palce, syndaktylia, nisko osadzony kciuk, bruzda na dłoni lub bruzdy na dalszych odcinkach palców; sucha, luźna skóra nad palcami) i stóp (stopy łyżwiaste, końsko-szpotawe, płaskostopie, zachodzące na pozostałe palce lub zaciśnięte paluchy stóp, nietypowo krótkie paluchy stóp i syndaktylię).

Ponadto można zaobserwować niedrożność nozdrzy tylnych, rozszczep podniebienia, przepuklinę pępkową, przeponową, torbielowaty naczyniak limfatyczny oraz dołek krzyżowy (czasem z zakotwiczeniem rdzenia kręgowego). Rozwój psychoruchowy jest opóźniony. U dzieci może występować padaczka.

Mikrodelecja 6q25.2q25.3: mała głowa, opóźnienie rozwoju, nietypowe cechy w wyglądzie twarzy (niedorozwój środkowej części twarzy, hiperteloryzm, szeroka nasada nosa, uszy zwrócone do tyłu), upośledzenie słuchu, czasem zanik ciała modzelowatego.

Delecje od 6q25.1 do 6q25.3

Ciąża na ogół przebiega prawidłowo. Po urodzeniu stwierdzano niską masę urodzeniową. Podobnie jak w powyższych delecjach, występują trudności w karmieniu. Notowano wolniejszy rozwój psychoruchowy oraz łagodną do umiarkowanej niepełnosprawność intelektualną.

Dzieci cechuje niski lub średni wzrost, głowa może być mniejsza w stosunku do reszty ciała. Z powodu wzmożonej aktywności ruchowej i słabego apetytu, dzieci bywają szczupłe. Delecja obejmująca gen ESR1 na 6q25 - może powodować niskorosłość.

Stwierdza się opisywane wyżej cechy dysmorficzne twarzy (niekiedy zamiennie występuje nos dziobiasty, zamiast bulwiastego); wady rąk i stóp (skrócenie palców piątych u rąk, długie, czasem stożkowate palce lub bardzo giętkie palce, zrośnięte palce, nisko osadzony kciuk, małe ręce, pojedyncza bruzda na dłoni, krótkie lub długie końcowe stawy palców, luźna skóra palców; stopy: łyżwiasta, końsko-szpotawa, płaskostopie, zachodzące na siebie lub ściśnięte palce stóp, skrócenie paluchów stóp).

Dotknięty jest także ośrodkowy układ nerwowy. Problemy zdrowotne wynikają z małogłowia i kolpocefalii (poszerzenie komór bocznych w zakresie rogów tylnych). Czasem powstają anomalie ciała modzelowatego i wodogłowie (z powodu zwężenia wodociągu mózgu). Mogą wystąpić napady padaczkowe (pierwsze na ogół w wieku kilku miesięcy, do kilku lat życia, z towarzyszącymi wymiotami i sinicą twarzy). Pozostałe wady obejmują serce, wzrok, kręgosłup, małe wady genitaliów, rozszczep podniebienia, wodonercze, dołek krzyżowy; rzadziej: przepukliny i zarośnięcie nozdrzy tylnych.

Delecje od 6q26 do 6q27 - znajdują się zaraz przed końcówką ramienia długiego

U noworodków stwierdza się hipotonię, nadmierną senność, trudności w karmieniu i refluks żołądkowo-przełykowy. Opóźnienie rozwoju staje się pierwszym z niepokojących objawów. Oprócz klasycznych dysmorfii czasem występują: rybie usta, namiotowata warga górna; kapturowate powieki; rzadziej: wydatne czoło, diastema (rozsunięte siekacze), zatłoczone lub szeroko rozstawione zęby, pełne usta, a wąska, pociągła twarz.

W obrębie rąk obserwuje się raczej małe wady. Do współwystępujących wad stóp zaliczamy: płaskostopie, stopy końsko-szpotawe i syndaktylię. Pozostałe anomalie to: małe jądra, spodziectwo, zez i dołek krzyżowy.

Podobnie jak w przypadku delecji 6q25.1-6q25.3 może się pojawić kolpocefalia, wodogłowie, mikrocefalia lub wady ciała modzelowatego, a czasem polimikrogyria (nadmierne pofałdowanie mózgu), torbiele móżdżku i inne. Napady padaczkowe pojawiają się zwykle między 4. miesiącem życia, a 4. rokiem życia i poddają się leczeniu klasycznymi lekami.

Dzieci na ogół są normalnego wzrostu, ale zdarza się, że są niższe od rówieśników. Ich rozwój jest nieco opóźniony. Występuje hipotonia i/lub hipertonia mięśniowa, które utrudniają samodzielne poruszanie się; a także zwiększona elastyczność stawów skutkująca trudnościami w bawieniu się i trzymaniu mniejszych przedmiotów. Większość dzieci jest w stanie nauczyć się mówić. Możliwe są trudności w nauce od łagodnych, po umiarkowane.

Diagnostyka

Postawienie diagnozy nie jest łatwe z uwagi na różnorodność i niejednoznaczność objawów. Pojawiające się opóźnienia rozwojowe stanowią podstawowy problem zdrowotny, który niepokoi rodziców i skłania do wizyty u lekarza.

Najczęściej wykorzystywane techniki diagnostyczne to: FISH (ang. fluorescent in situ hybridization) - czyli fluorescencyjna hybrydyzacja in situ oraz CGH do mikromacierzy (ang. array Comparative Genomic Hybridization, aCGH, arrayCGH; porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy).

Dzieci w zależności od obciążenia wadami, wymagają konsultacji z różnymi specjalistami (m.in. pediatra, genetyk, gastrolog, neurolog, kardiolog, okulista, chirurg ogólny, chirurg plastyczny, ortopeda, neurochirurg, kardiochirurg, fizjoterapeuta, terapeuta karmienia)

Niezbędne może okazać się wykonanie rezonansu magnetycznego głowy, rdzenia kręgowego; elektroencefalogramu, EKG, USG serca, USG jamy brzusznej i zdjęć rentgenowskich kończyn.

Możliwości leczenia

Nie istnieją żadne metody leczenia przyczynowego zaburzeń chromosomalnych. Do chwili obecnej delecje 6q, podobnie jak inne zaburzenia chromosomalne pozostają niewyleczalne. Wdrażane są terapie wspierające i podtrzymujące. Od samego początku wskazana jest wczesna interwencja i wczesne wspomaganie rozwoju. Dzieci wymagać będą wsparcia w uczeniu się.

Jednym z kluczowych dla rozwoju są trudności w karmieniu i zbyt mały przyrost masy ciała. Dziecko będzie wymagało konsultacji z gastrologiem, terapeutą karmienia i dietetykiem. Początkowo może zaistnieć potrzeba założenia sondy dożołądkowej lub PEGa w celu umożliwienia podaży pokarmu. Następnie stopniowo wprowadza się żywienie doustne i jeśli nie ma przeciwwskazań - usuwa się sondę lub PEG. W przypadku refluksu żołądkowo-przełykowego należy zadbać o wysokie, ułożenie dziecka podczas karmienia i po karmieniu. Pokarmy można zagęszczać specjalnymi zagęstnikami zleconymi przez lekarza. U niektórych dzieci wdraża się leki zmniejszające kwasowość treści żołądkowej, a czasem konieczne staje się wykonanie zabiegu fundoplikacji, aby zmniejszyć lub zniwelować problem refluksu.

Rozszczep podniebienia powinien zostać zaopatrzony chirurgicznie według obowiązujących wytycznych. Operacje są kilkuetapowe i w tym czasie dziecko będzie pozostawać pod opieką wielu specjalistów, jak chirurg plastyk, laryngolog, logopeda i foniatra.

W przypadku stwierdzenia wodogłowia, dziecko jest konsultowane przez neurochirurga. Nadrzędnym celem terapeutycznym jest wówczas obniżenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego poprzez założenie np. zastawki komorowo-otrzewnowej, której zadaniem jest odprowadzenie nadmiaru płynu mózgowo-rdzeniowego do otrzewnej. Dziecko od tego momentu będzie musiało wraz z rodzicami stawiać się na systematyczne kontrole stanu neurologicznego oraz funkcjonowania zastawki. Jeśli u dziecka występują objawy takie jak: nudności, wymioty, bóle głowy, rozbicie, senność - wtedy bezzwłocznie należy udać się z nim do szpitala, gdyż mogą to być objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego spowodowanego np. niedrożnością zastawki.

Gdy u dziecka zostanie zdiagnozowana padaczka, wdrażane są standardowe leki przeciwdrgawkowe. Zazwyczaj odpowiedź farmakologiczna na nie jest pozytywna.

Przepukliny zaopatrywane są zabiegowo. Przepuklina pępkowa może być pozostawiona, gdyż istnieje szansa, że samoistnie się odprowadzi w wieku 3 lub 4 lat. Duże przepukliny będą wymagać operacji chirurgicznej; przepuklina przeponowa - operacji i wsparcia oddechowego do czasu pełnej rekonwalescencji po zabiegu.

Udrożnienie zarośniętych nozdrzy tylnych wykonywane jest niedługo po urodzeniu jeśli jest obustronne i występują trudności w oddychaniu. Zabieg jest przeprowadzany przez laryngologów.

Wady serca u dzieci z delecjami 6q nie występują zawsze. Każda z nich wymaga jednak konsultacji z kardiochirurgiem i wykonania operacji rekonstrukcyjnej. Później dziecko będzie pod opieką kardiologa, a jego stan musi być systematycznie kontrolowany.

W przypadku wad wzroku i zeza wskazana jest opieka okulisty. Leczenie zeza toksyną botulinową przynosi optymalne efekty.

Wady stóp i kręgosłupa powinny zostać dokładnie zdiagnozowane przez ortopedę i jeśli zachodzi taka potrzeba - skorygowane operacyjnie.

Z uwagi na występowanie hipotonii, hipertonii mięśniowej oraz opóźnienia rozwoju - istotna jest także właściwie dobrana i umiejętnie prowadzona fizjoterapia.

Na podstawie:

GHR. Chromosome 6. Reviewed: February 2011. Published: December 28, 2016
Orphanet. Zespół mikrodelecji 6q25. Last update. 03-2011. Translated: 12-2011
RareChromo. 6q deletions 6q11 to 6q16. Unique 2011
RareChromo. 6q deletions 6q13 to 6q14. Unique 2011
RareChromo. 6q deletions 6q15 to 6q23. Unique 2007
RareChromo. 6q deletions from 6q23 to 6q24. Unique 2007
RareChromo. 6q deletions from 6q25. Unique 2007
RareChromo. 6q deletions from 6q26 and 6q27. Unique 2011

Zespół naukowców HELP 4 RARE rozpoczyna działalność skierowaną do osób z już zdiagnozowanymi chorobami rzadkimi oraz innymi dolegliwościami, mającymi trudności ze znalezieniem właściwej terapii lub innych, dostępnych możliwości skutecznego leczenia. Skupia naukowców o specjalizacji biologii molekularnej, immunologii, genetyki, biotechnologii oraz lekarzy, wyspecjalizowanych w poszukiwaniu i weryfikowaniu trudno dostępnych informacji z dziedziny medycyny terapeutycznej.

Na życzenie pacjenta przygotowywany jest raport zawierający informacje o najnowszych możliwościach terapeutycznych leczenia danej choroby, zarówno tych dostępnych w Polsce, Europie jak i w dowolnym innym rejonie świata. Raport jest opracowywany jedynie na podstawie rzetelnie sprawdzonych danych biomedycznych, bazując na oryginalnych pracach badawczych, publikacjach naukowych, protokołach badań klinicznych oraz charakterystykach leków eksperymentalnych. Dodatkowo, zawiera dokładną, aktualną definicję danej choroby rzadkiej wraz z wyjaśnionym podłożem molekularnym (mechanizmem powstawania schorzenia).

Dołączana jest również lista najistotniejszych publikacji opisujących najnowsze możliwości leczenia danej choroby wraz z krótkimi streszczeniami w języku polskim, a także listę stowarzyszeń, fundacji i innych instytucji, wspierających osoby nią dotknięte. Szczegółowe kryteria przeszukiwania, na przykład charakter jednostek leczniczych (szpitale, prywatne kliniki, jednostki badawczo-naukowe) czy zakres przeszukiwań (Polska, Europa, Świat) każdorazowo, indywidualnie ustala pacjent. Firma dokłada wszelkich starań, aby wszystkie zebrane informacje były przedstawione w sposób przystępny i w pełni dla każdego zrozumiały.

Zakres usług oferowanych przez HELP 4 RARE został podzielony na dwa etapy: raport wstępny oraz raport pełny. Raport wstępny ma na celu wykazanie czy w danym przypadku możliwe jest wyszukanie potencjalnie skutecznych możliwości leczenia. Dzięki temu pacjent nie jest narażony na koszt przygotowania pełnego raportu w sytuacji ich braku. Gdy informacje zawarte w raporcie wstępnym okażą się pomyślne, wówczas na jego podstawie zostaje przygotowane wyczerpujące zestawienie możliwości leczenia danej choroby rzadkiej w postaci pełnego raportu ewaluacji terapeutycznej. Mając w ręku rezultat pracy zespołu HELP 4 RARE, pacjent osobiście decyduje do jakiej jednostki terapeutycznej chciałby się zwrócić o pomoc.

Po wytypowaniu odpowiedniej jednostki terapeutycznej, w której dana choroba rzadka jest leczona (niezależnie czy jest to terapia eksperymentalna, element badań klinicznych lub też standardowa procedura medyczna), zespół HELP 4 RARE kontaktuje się z daną placówką. Następnie, ustalane są możliwości podjęcia leczenia danego pacjenta oraz szczegóły samej procedury terapeutycznej, to jest przewidywalny termin przyjęcia pacjenta i koszty związane z terapią.

Pomoc merytoryczna HELP 4 RARE ściąga z barków chorego konieczność spędzenia wielu godzin przed ekranem monitora, studiowania fachowej literatury i licznych publikacji naukowych. Pacjent otrzyma komplet informacji, a sam będzie mógł skupić się na tym,
co najważniejsze, czyli walce o powrót do zdrowia.

Działalność HELP 4 RARE jest komercyjna, nierefundowana przez Narodowy Fundusz Zdrowia.

Kontakt z HELP 4 RARE >> tutaj <<

Zespół Kabuki jest rzadko występującą chorobą genetyczną dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Do jego cech charakterystycznych zaliczamy dysmorfie twarzowe - przypominające makijaż aktorów teatru Kabuki, niepełnosprawność intelektualną, słaby przyrost masy ciała i wzrostu, małe wady szkieletowe, zaburzenia linii papilarnych, wady narządów wewnętrznych i zaburzenia funkcjonalne np. endokrynologiczne, niedobór odporności lub choroby autoimunologiczne. Dotychczas odkryto tylko dwa geny, których mutacje są przyczyną zespołu. Szerzej na ten temat przeczytacie pod linkiem:

>> Zespół Kabuki - makijaż genowy <<

Zespół Birk-Barel znany też jako zespół imprintingu KCNK9, to ekstremalnie rzadko występujący syndrom, który charakteryzuje się niepełnosprawnością intelektualną, hipotonią mięśniową, nadpobudliwością i zauważalnymi zmianami w wyglądzie. Zespół jest spowodowany mutacją w genie KCNK9 i jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący z imprintingiem genomowym. Dotychczas znanych jest medycynie niewiele przypadków zespołu. Nie ustalono jeszcze żadnych kryteriów ułatwiających postawienie diagnozy. Na chwilę obecną nie ma też leczenia przyczynowego zespołu. Postępowanie terapeutyczne skupia się na podtrzymywaniu i wspieraniu funkcjonowania pacjentów.

Synonimy:

ang. Intellectual disability-hypotonia-facial dysmorphism syndrome,
ang. Mental retardation with hypotonia and facial dysmorphism,
ang. KCNK9 imprinting syndrome,
ang. Birk-Barel syndrome (BIBAS).

Rozpowszechnienie: mniej niż 1 : 1000 000 wg danych Orphanet
Rozpowszechnienie w populacji ogólnej może być zaniżone z uwagi na niezdiagnozowanie chorych z niepełnosprawnością intelektualną lub inne błędy diagnostyczne.

Dziedziczenie: autosomalne dominujące z imprintingiem genomowym.

Podczas dziedziczenia każdy człowiek otrzymuje po jednej kopii danego genu od rodziców: jedną od matki, a drugą od ojca. Zazwyczaj są to geny aktywne lub wyciszone. Niektóre z nich są wybiórczo włączone lub wyłączone - w zależności od tego, od którego rodzica pochodzą (imprinting genomowy). Imprinting jest kontrolowany przez pewne enzymy w procesie metylacji. Prawidłowo przebiegający imprinting genomowy jest istotny dla normalnego rozwoju człowieka, natomiast jego defekty doprowadzają do różnego rodzaju zaburzeń.

Zespół Birk-Barel związany jest z mutacją genu KCNK9, zlokalizowanego na chromosomie 8. Gen KCNK9 (ang. potassium two pore domain channel subfamily K member 9) koduje białko działające jak zależny od pH kanał potasowy, które spełnia kluczową rolę w funkcjonowaniu kanału jonowego TASK3. Kanały jonowe są to małe otwory w błonach komórkowych które regulują ruch naładowanych elektrycznie cząsteczek zwanych jonami (np. jony sodu i potasu), w komórkach organizmu - zwłaszcza w neuronach, warunkując przepływ impulsów nerwowych. Kanały jonowe TASK3 znajdują się głównie w mózgu. Zmiana w genie KCNK9 unieczynnia te kanały, co staje się przyczyną zaburzeń rozwojowych komórek nerwowych.

Zmiany w obrębie genu KCNK9 pojawiają się de novo w kopii genu pochodzącego od matki, co oznacza, że dochodzi do nich losowo i zmiana nie jest przekazywana od rodzica. Mutacja matczynej kopii genu doprowadza do wystąpienia zespołu. Kopia genu otrzymana od ojca jest wyciszona lub wyłączona, zatem zmieniony gen KCNK9 u ojca nie będzie skutkował wystąpieniem zespołu u dziecka. Niestety jednak przekazany na córki, może stanowić ryzyko dla ich dzieci. Prawdopodobieństwo poczęcia kolejnego dziecka z mutacją KCNK9 jest bardzo niskie.

Objawy i diagnostyka

Cechy dysmorficzne zespołu Birk-Barel
Graham JM et all., 2016

Postawienie właściwego rozpoznania nie jest łatwe. Z uwagi na małą liczbę opisanych chorych, trudno ustalić kryteria diagnostyczne zespołu. Nie ma dwóch takich samych pacjentów z tym zespołem - mogą się różnic od siebie pod względem ciężkości wad, czy też dysmorfii (odmiennych cech w wyglądzie wynikających z mutacji genetycznej).

Dysmorfie twarzowe:

nietypowy kształt twarzy - dolichocefalia (długa głowa),
szerokie, wysoko łukowate brwi,
wąskie czoło - zmniejszenie odległości międzyskroniowej,
wysoki i wąski grzbiet nosa,
szeroki czubek nosa,
krótka rynienka podnosowa,
namiotowata górna warga,
mikrognacja (mała żuchwa) i retrognacja (cofnięta żuchwa),
wady podniebienia, często rozszczep podniebienia; możliwe też podniebienie wysokie.

Ośrodkowa hipotonia mięśniowa obecna jest od urodzenia, następnie w miarę przybywania lat obserwuje się osłabienie mięśni proksymalnych (w górnych częściach kończyn). Hipotonia mięśniowa doprowadza do rozwinięcia się przykurczów stawowych.

U noworodków może wystąpić hipoglikemia, czyli obniżony poziom glukozy we krwi. Wiele dzieci ma problemy z przyjmowaniem posiłków, czego przyczyną jest dysfagia lub niewydolne ssanie. Później dodatkowo stwierdza się dysfonię, a we wczesnej dorosłości stłumiony głos.

Dzieci starsze przejawiają oznaki niepełnosprawności intelektualnej (zwykle stwierdzana jest umiarkowana lub ciężka niepełnosprawność intelektualna). U niektórych występują też napady padaczkowe.

W procesie diagnostycznym należy wziąć pod uwagę występujące objawy, historię rodziny, wyniki badań np. tomografia komputerowa głowy, rezonans magnetyczny, elektroencefalogram. Badania genetyczne wykonywane są w wyspecjalizowanych ośrodkach - wykorzystuje się w tym celu sekwencjonowanie całoeksomowe, analizę delecji/duplikacji oraz analizę sekwencji całego regionu kodującego. U większości zdiagnozowanych wystąpiła zmiana p.G236R w genie KCNK9.

Możliwości leczenia
Nie opracowano dotychczas leczenia przyczynowego zespołu Birk-Barel. Postępowanie terapeutyczne skupia się na wspieraniu i wzmacnianiu zdrowia. Dziecko powinno być pod opieką pediatry, neurologa, psychiatry, logopedy, terapeuty karmienia, gastroenterologa i fizjoterapeuty. Rodzinie dziecka powinna zostać zaoferowana porada genetyczna.
Opisywano próby leczenia lekami przeciwzapalnymi, jak kwas mefenamowy, niflumowy i flufenamowy z korzystnym skutkiem (stymulacja kanałów potasowych), ale są to doniesienia pojedynczych przypadków.

W razie trudności w karmieniu zakładana jest na pewien okres sonda dożołądkowa. Jeśli nie jest możliwe żywienie doustne, wyłaniana jest przezskórna endoskopowa gastrostomia (PEG). Wady podniebienia powinny być zaopatrywane według obowiązujących procedur.

Zaburzenia napięcia mięśniowego można wyrównywać dzięki indywidualnie dobranej metodzie fizjoterapii. Należy zapobiegać przykurczom. Napady padaczkowe zazwyczaj są dobrze kontrolowane przez klasyczne leki przeciwdrgawkowe. Istotne jest także stymulowanie rozwoju poprzez terapię zajęciową, terapię logopedyczną, nauczanie specjalne.

Fanpage Prestona z zespołem Birk-Barel

KCNK9 Imprinting Syndrome - Birk-Barel

Na podstawie:

KCNK9 gene. Genetics Home Reference. 17.01.2017
Graham JM et all. KCNK9 imprinting syndrome-further delineation of a possible treatable disorder. Am J Med Genet A. 2016 Oct;170(10):2632-7. doi: 10.1002/ajmg.a.37740. Epub 2016 May 6.
KCNK9 imprinting syndrome. National Organization for Rare Disorders. 2016

MEGDEL (ang. methylglutaconic aciduria (MEG), deafness (D), encephalopathy (E), and Leigh-like disease (L).) to bardzo rzadko występujące zaburzenie metaboliczne, spowodowane mutacją genu SERAC1. Charakteryzuje się kwasicą 3-metyloglutakonową, głuchotą, uszkodzeniem mózgu i objawami przypominającymi zespół Leigha. W okresie noworodkowym często występują stany podobne do sepsy (bez patogenu mikrobiologicznego) z hipoglikemią i kwasicą mleczanową. W miarę upływu czasu objawy zespołu stają się bardziej wyraźne i cięższe. Dotyczą trudności w karmieniu, hipotonii, zaburzeń wątrobowych i deficytów rozwojowych. Z uwagi na niską częstość występowania, rozpoznanie choroby może być trudne. Brakuje też możliwości leczenia przyczynowego.

Synonimy:

ang. 3-methylglutaconic aciduria with deafness-encephalopathy-Leigh-like syndrome,
ang. 3-methylglutaconic aciduria, type VI; MGCA6,
ang. SERAC1 Defect,
ang. MEGDHEL syndrome (nazwa zaproponowana przez Sarig et all. z powodu istotnych zaburzeń wątrobowych w wieku noworodkowym; "H" - ang. hepatopathy, czyli hepatopatia).

Rozpowszechnienie: mniej niż 1 : 1000 000 wg danych Orphanet. Dotychczas w literaturze medycznej wspomniano o 45 dzieciach z tym rozpoznaniem (na rok 2014).

Dziedziczenie: autosomalne recesywne (25% ryzyko, że dziecko urodzi się chore; 50% ryzyko że będzie bezobjawowym nosicielem; 25% szans na poczęcie dziecka zdrowego, które nie będzie też nosicielem mutacji).

MEGDEL spowodowany jest mutacjami homozygotycznymi lub mieszanymi heterozygotycznymi genu SERAC1 zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 6 (6q25). Białko kodowane przez ten gen najprawdopodobniej jest odpowiedzialne za przemiany fosfolipidów, szczególnie fosfatydyloglicerolu. Z fosfatydyloglicerolu powstaje kardiolipina, która buduje błonę otaczającą mitochondria - organella komórkowe zamieniające energię pobraną z pożywienia, na energię przyswajalną przez komórki.

Mutacje genu SERAC1 doprowadzają do zmniejszenia lub dezaktywaci działania białka SERAC1. Skutkiem tego są zaburzenia przemiany fosfatadyloglicerolu, co najprawdopodobniej zmienia skład kardiolipiny. Trwają naukowe spekulacje na temat tego czy kardiolipina wpływa na zaburzenia funkcji mitochondriów i obniża produkcję energii komórkowej, prowadząc do uszkodzenia układu nerwowego i głuchoty. Nie jest jasne jak mutacje SERAC1 wiodą do acydurii 3-metyloglutakonowej, ale uważa się, że jest ona związana z zaburzeniami czynności mitochondriów.

Objawy i diagnostyka

Początek objawów przypada na okres noworodkowy i niemowlęcy. Niepokojąca jest wówczas hipoglikemia, przedłużająca się żółtaczka, kwasica mleczanowa oraz stany podobne do sepsy, nie mające jednak przyczyny infekcyjnej. U dzieci z MEGDEL występuje kwasica 3-metyloglutakonowa, w której stwierdza się wysoki poziom kwasu 3-metyloglutakonowego (ang. 3-methylglutaconic acid (3-MGA)) i kwasu 3-metyloglutarowego (3-methylglutaric acid (3-MGC)) w moczu.

Około drugiego roku życia pojawiają się problemy ze słuchem spowodowane nieprawidłowościami w uchu wewnętrznym. Rozwija się głuchota czuciowo-nerwowa (odbiorcza), która w miarę upływu czasu stopniowo się pogłębia. Dzieci z MEDGEL nie mówią.

Uszkodzenie mózgu, zwane encefalopatią, skutkuje różnymi zaburzeniami w funkcjonowaniu organizmu. Stwierdza się osłabienie mięśni szkieletowych tułowia (hipotonia osiowa), występują trudności w przyjmowaniu posiłków (zaburzenia ssania i połykania), opóźnienie rozwoju i wzrostu (w około 1. roku życia widoczne są niepokojące oznaki). Później dołączają się dystonie i spastyczność, które pogarszają się z czasem. Dystonie są to mimowolne ruchy skręcania i wyginania różnych części ciała. Są bolesne i w efekcie doprowadzają do zniekształceń zajętych nimi kończyn i tułowia . Spastyczność wynika ze wzmożonego napięcia mięśniowego i również towarzyszy jej ból. Opóźnienie rozwoju i utrata zdobytych już przez dziecko umiejętności wynika z encefalopatii, hipo i hipertonii mięśniowej, a także niewystarczającej podaży pokarmu.

Obraz mózgu w badaniach radiologicznych, jak tomografia komputerowa głowy lub rezonans magnetyczny, przypomina zmiany charakterystyczne dla zespołu Leigha. Zmiany te są patognomoniczne (czyli objaw wystarczający do rozpoznania) i określa się je mianem "oka skorupy" (ang. putaminal eye). Obraz oka skorupy to zaoszczędzona tkanka tej struktury. Skorupa występuje parzyście w naszym mózgu jako jedno z tzw. jąder podstawnych, kontrolujące prawidłowe funkcjonowanie organizmu. W MRI głowy ujawniają się zaniki mózgu i móżdżku.

Wortmann SB et all. 2015

Do pozostałych problemów zdrowotnych w przebiegu zespołu MEGDEL zalicza się:

hepatopatię, czyli zaburzenia funkcji wątroby - w okresie niemowlęcym; objawy mogą być wtedy bardzo nasilone, ale w późniejszym okresie łagodnieją; z patologii wątroby wynikają: wysoki poziom transaminaz, hipoglikemia, kwasica mleczanowa, hiperamonemia, zaburzenia krzepnięcia, znacznie podwyżony poziom alfafetoproteiny;
wysoki poziom mleczanu we krwi, czyli kwasica mleczanowa - występująca od czasu do czasu,
wysoki poziom alaniny we krwi,
czasem napady padaczkowe, pojawiające się w okresie noworodkowym lub później.

W badaniach fibroblastów stwierdzane są nieprawidłowe profile fosfatydyloglicerolu i kardiolipiny oraz zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej. Ponadto występuje akumulacja estryfikowanego cholesterolu w komórkach, co też jest zjawiskiem nieprawidłowym.

Dzieci nie są zdolne samodzielnie funkcjonować i wymagają stałej, troskliwej opieki. Nie są w stanie samodzielnie siedzieć i komunikować się słowami (komunikacja wyrażona reakcją dziecka na dyskomfort i komfort). Rokowanie jest niekorzystne, wiele dzieci nie przeżywa okresu niemowlęcego. Możliwe jest przeżycie do około 20 lat.

Jeśli u dziecka występują postępujące w czasie:

GŁUCHOTA + DYSTONIA + SPASTYCZNOŚĆ + ZMIANY MRI = MEGDEL

można podejrzewać zespół MEGDEL

Do postawienia diagnozy zespołu MEGDEL konieczne jest zaobserwowanie:

charakterystycznych zmian w MRI - "oko skorupy",
wysokiego poziomu kwasu 3-metyloglutakonowego i 3-metyloglutarowego w moczu (poziom kwasu 3MGA nie koreluje z ciężkością przebiegu choroby),
stwierdzenie mutacji SERAC1 - wykonywane jest techniką sekwencjonowania eksomowego i potwierdzane sekwencjonowaniem Sangera.

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę inne zaburzenia metaboliczne związane z acydurią 3-metyloglutakonową, w tym:

defekt AUH
zespól Bartha,
zespół Costeffa,
defekt TMEM70,
zespół DCMA (z kardiomiopatią rozstrzeniową i ataksją),
MEGCANN,
nieokreśloną kwasicę 3-metyloglutakonową.

Ponadto z: zespołem deplecji DNA mitochondrialnego 5, zespołem Mohra-Tranebjaerga, zaburzeniami mitochondrialnymi i porażeniem mózgowym.

Diagnostyka prenatalna i przedimplantacyjna jest możliwa wówczas, gdy znana jest mutacja powodująca MEGDEL w rodzinie. Mogą być zatem wykonywane u par z historią choroby u krewnych.

Możliwości leczenia

Nie ma leczenia przyczynowego zespołu MEGDEL. Postępowanie terapeutyczne jest podtrzymujące i paliatywne. Najlepiej gdy jest prowadzone przez multidyscyplinarny zespół, z uwzględnieniem genetyka, pediatry specjalizującego się w zaburzeniach metabolicznych, neurologa dziecięcego, dietetyka i fizjoterapeuty.

Dziecko powinno mieć wykonane konsultacje: genetyczną, audiologiczną (wykonanie badania słuchowych potencjałów wywołanych, ang. Brainstem Auditory Evoked Potential, BAEP), neurologiczną (z uwzględnieniem neuroobrazowania i EEG), ortopedyczną (ocena przykurczów, skoliozy), psychologiczno-pedagogiczną (ocena stopnia rozwoju, badanie IQ), pulmonologiczną (określenie ryzyka aspiracji pokarmu do dróg oddechowych, leczenie infekcji, wzmożonego wydzielania w drogach oddechowych), hepatologiczną, żywieniową (dietetyk i terapeuta karmienia, neurologopeda), w razie potrzeby kardiologiczną (EKG).

Podejmowane procedury medyczne nie powinny być dodatkowym czynnikiem powodującym dyskomfort u dziecka. Należy skupić się na wyrównywaniu i zapobieganiu zaburzeniom metabolicznym, a także łagodzeniu występujących objawów, gdyż choroba na chwilę obecną jest niewyleczalna.

Spastyczność okresowo może zostać opanowana poprzez zastosowanie doustnego baklofenu lub jako pompa do kanału kręgowego. Baklofen ma również zastosowanie w leczeniu dystonii. W dystoniach oprócz baklofenu, pewne efekty terapeutyczne można uzyskać wdrażając benzodiazepiny, lewodopę, iniekcje botulinowe, środki antycholinergiczne lub antydopaminergiczne, a także CBD. Wybór leku zależy od stanu pacjenta i wskazania. Spastyczność i dystonie nasila stres, zimno, ból i każdy inny dyskomfort - dlatego trzeba chronić dziecko przed nimi. Zaburzenia oddychania spowodowane ślinotokiem można opanować wstrzyknięciami z toksyną botulinową do ślinianek lub zabiegi chirurgiczne na przewodach ślinowych.

Z uwagi na trudności w karmieniu i niewystarczającą podaż pokarmu drogą naturalną, żywienie odbywa się przez sondę nosowo-żołądkową, a następnie przez PEG. Należy mieć na uwadze, że niedożywienie sprzyja zahamowaniu rozwoju. W przypadku MEGDEL dieta powinna być indywidualnie ustalona przez dietetyka w oparciu o aktualny stan zdrowia (kryzys metaboliczny, częste napady spastyczności i dystonii - wymagające wyrównania kalorycznego, obfite ślinienie mogące doprowadzić do odwodnienia), ocenę trawienia, wyniki badań laboratoryjnych i niedobory obecne u dziecka. Błędy żywieniowe np. niewłaściwy dobór preparatu żywieniowego, za duże porcje, niewłaściwa technika karmienia mogą skutkować bólami i kurczami brzucha, nadmiernym wydzielaniem śliny, wymiotami, biegunkami, pobudzeniem, uszkodzeniem śluzówki przewodu pokarmowego, a więc wystąpieniem stresorów, które będą negatywnie wpływać na stan dziecka np. nasilenie spastyczności lub dystonii.

Istotne jest także unikanie leków upośledzających funkcjonowanie mitochondriów np. kwas walproinowy, amitryptylina, citalopram, fluoksetyna, haloperidol, diazepam, alprazolam, fenobarbital, statyny, aspiryna, indometacyna, naproksen, diklofenak, tetracykliny, aminoglikozydy, chloramfenikol, linezolid, amniodaron, interferon, doksorubicyna, cisplatyna, tamoksyfen, zidowudyna, metformina, betablokery i szczepionki.

Na podstawie:

Wortmann SB et all. MEGDEL Syndrome. GeneReviews [Internet] April 17, 2014.
Wortmann SB et all. Eyes on MEGDEL: distinctive basal ganglia involvement in dystonia deafness syndrome. Neuropediatrics. 2015 Apr;46(2):98-103
Genetics Home Reference. MEGDEL Syndrome. Rev. 2014/ Publ. 2017
Kniffin CL. 3-metyloglutaconic aciduria with deafness, cncephalopathy and Leigh-like syndrome. Online Mendelian Inheritance in Man. Publ. 7/24/2012/Edit: 10/24/2016
Wykaz leków toksycznych dla mitochondriów. Mitoaction.org. Dostęp z dn. 21.01.2017