Choroby rzadkie

Zespół SAPHO nie jest chorobą, która przebiega według ściśle określonego schematu. Cechuje go współwystępowanie zmian kostno-stawowych, skórnych i narządowych. Nazwa zespołu to akronim od charakterystycznych objawów: Synovitis (zapalenie błony maziowej stawów) - Acne (trądzik) - Pustulosis (łuszczyca krostkowa dłoni i stóp) - Hyperostosis (nadmierny rozrost kości) - Osteitis (zapalenie kości). Zespół SAPHO to schorzenie autoimmunologiczne, do którego dochodzi z nieznanych przyczyn. Na dzień dzisiejszy pozostaje niewyleczalny, ale farmakologicznie można łagodzić jego objawy.

Synonimy:
ang. Synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome

Rozpowszechnienie: nieznane. Dane są niedoszacowane, ale zespół uznawany jest za chorobę rzadką.

Przyczyny

Niejasne. Choroba autoimmunologiczna, w której rolę może odgrywać czynnik infekcyjny (Chlamydia spp. lub Yersinia spp.). Choroba może występować rodzinnie.

Objawy i diagnostyka

Choroba przebiega z okresami zaostrzeń objawów i remisjami, czyli czasem, w którym "choroba jest uśpiona". Zaostrzenia choroby mogą zostać wywołane przez stres i emocje.

Do najczęstszych objawów kostno-stawowych należą: bóle przedniej ściany klatki piersiowej (najczęściej choroba dotyczy klatki piersiowej), bóle kręgosłupa oraz obrzęki stawów mostkowo-obojczykowych. Rzadziej dochodzi do zajęcia pozostałych stawów.

Hipertrofia kości lokalizuje się zwłaszcza w obrębie kręgosłupa, a także miednicy i spojenia łonowego oraz mostka. Mogą także pojawić się osteofity na kręgach oraz pogrubienie warstwy korowej kości długich (kości na zdjęciu rentgenowskim są widoczne jakby "obrysowane" białym konturem).

Zapalenie kości najczęściej jest jałowe, czyli niespowodowane bakteriami (jednak czasem w posiewach materiału kostnego występuje bakteria Propionibacterium acnes). Zwykle występuje w obrębie kości klatki piersiowej, a następnie kręgosłupa, kości długich lub też żuchwy i stawów krzyżowo-biodrowych.

W szpiku kostnym również stwierdza się zmiany (zwiększenie plazmocytów i monocytów, komórek olbrzymich), a w późniejszym etapie choroby zmniejszenie komórek szpikowych i włóknienie szpiku, co będzie wpływało na pojawienie się cytopenii (obniżenie poziomu elementów morfotycznych krwi).

Najczęstszymi zmianami skórnymi w przebiegu zespołu SAPHO, są łuszczyca krostkowa rąk i stóp oraz wypryski o typie trądziku (zwykle na klatce piersiowej i na plecach), choć brak zmian skórnych nie wyklucza rozpoznania choroby. Pojawienie się zmian skórnych w fazie zaostrzenia nie musi być związane z toczącym się zaostrzeniem w obrębie kości i stawów. Zmiany mogą przybierać formę krostek, łuszczących się miejsc oraz pęcherzyków.

Do rozpoznania nie jest konieczne stwierdzenie występujących jednocześnie problemów skórnych i kostnych. Zmiany skórne nie zawsze występują. Mogą też pojawić się dużo wcześniej lub później niż kostne.

Badania diagnostyczne

Badaniami pomocnymi w postawieniu diagnozy są:

morfologia krwi i badania biochemiczne (wysokie OB, CRP, leukocytoza, nieznaczna niedokrwistość, zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej); antygen HLA-B27 jest obecny u niewielu chorych; czynnik reumatoidalny i przeciwciała przeciwjądrowe są nieobecne;

badania mikrobiologiczne - w posiewach materiału kostnego czasem ujawnia się Propionibacterium acnes;

zdjęcia rentgenowskie (w których zwracają uwagę nadżerki w stawach mostkowo-obojczykowych, sklerotyzacja podchrzęstna (podchrzęstne zagęszczenie struktury kostnej), zapalenie okostnej, zwapnienia więzadeł żebrowo-obojczykowych, zwapnienia okołokręgowe i obecność syndesmofitów na kręgach; gdy choroba trwa długo można stwierdzić sklerotyzację pojedynczych kopści);

USG stawów, scyntygrafia kości, czasem rezonans magnetyczny.

Kryteria rozpoznania zespołu SAPHO

Do rozpoznania konieczne jest stwierdzenie przynajmniej 1 z 3 poniższych kryteriów:

1) przewlekłe nawracające zapalenie kości i szpiku:

• jałowe (w pojedynczych przypadkach Propioniobacterium acne),

• zajęcie kręgosłupa, przedniej ściany klatki piersiowej – szczególnie częste zajęcie obojczyków i pierwszych żeber,

• ze zmianami lub bez zmian skórnych,

2) zapalenie stawów i współistniejące zmiany skórne, takie jak:

• trądzik (SA) a. conglobata, ulcerans, hydraadenitis suppurativa),

• łuszczyca krostkowa rąk i stóp (PPP),

• łuszczyca zwykła,

3) każde zapalenie kości współistniejące z:

• łuszczycą krostkową rąk i stóp, łuszczycą zwykłą, trądzikiem.

Różnicowanie:

- zesztywniejące zapalenie stawów kręgosłupa,

- łuszczycowe zapalenie stawów,

- szpiczak mnogi,

- mięsak Ewinga,

- nowotworowe zmiany w kościach,

- alkaptonuria,

- DISH (zesztywniająca hiperostoza, choroba Forestiera),

- powikłania kostno-stawowe po leczeniu retinoidami,

- niedoczynność tarczycy,

- keratodermia dłoniowo- podeszwowa,

- choroba Pageta,

- bakteryjne zapalenie kości i szpiku.

Warto wiedzieć, że zespół SAPHO może współwystępować z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna.

Możliwości leczenia

Z uwagi na jeszcze niejasne dla medycyny przyczyny choroby, brakuje skutecznych metod leczenia choroby. Możliwe jest jednak postępowanie objawowe. Powinno być holistyczne, indywidualnie dobrane do stanu i oczekiwań pacjenta.

Początkowo stosowane są niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwbólowe. Jeśli takie leczenie przestaje być skuteczne wówczas włącza się terapię lekami sterydowymi - doustną lub dożylną. Uzupełniająco lekarz może zlecić sulfasalazynę, gdy zajęte są stawy w obrębie klatki piersiowej, kręgosłupa i krzyżowo-biodrowych. Jeśli proces chorobowy obejmuje stawy obwodowe, wówczas rozważa się leczenie metotreksatem. Stosowane są także antybiotyki - głównie makrolidy.

Lekami wspomagającymi terapię są preparaty kalcytoniny i bisfosfoniany, jak pamidronian i zoledronian. Zapobiejgają niszczeniu kości, a także uzupełniają terapię przeciwbólową. Pamidronian i zoledronian działają też przeciwzapalnie.

Gdy powyższe metody leczenia zawodzą, wtedy może zostać wdrożona terapia biologiczna inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-alfa (Etanercept). Proponowane jest także leczenie azytromycyną. Należy pamietać, że w przypadku ozdrowieńców po gruźlicy istnieje ryzyko ponownego zachorowania po terapii TNF-alfa. Jest to jednak zjawisko rzadkie.

W leczeniu trądziku stosowane są antybiotyki jak np. doksycyklina oraz izotretynoina (stereoizomer kwasu all-trans-retinowego), zmniejszająca aktywność gruczołów łojowych oraz ich sprzyjająca ich inwolucji (powrót do wielkości naturalnej). Izotretynoina działa również słabo przeciwzapalnie i przeciwnowotworowo. Łuszczyca krostkowa na ogół jest łagodzona kortykosterydami, a także fotochemioterapią (PUVA).

Oprócz metod leczenia ukierunkowanych na objawy zespołu SAPHO, w razie potrzeb wdrażana jest psychoterapia, leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe, gdyż u pacjentów tych często występuje depresja. Ze wspomnianymi wyżej terapiami, jak również specyfiką zespołu wiąże się możliwość wystąpienia cech zespołu zmęczenia chorobą przewlekłą, na co również powinien zwrócić uwagę lekarz prowadzący. Istotną rolę w poprawie komfortu życia pacjenta odgrywa skuteczna terapia bólu. Ponadto u chorych zalecana jest fizjoterapia.

Niestety choroba postępuje w czasie. Jej powikłania, do których zaliczamy zwiększenie podatności kości na złamania, ograniczenie funkcji stawów, ucisk na naczynia, przewlekły ból oraz spondyloartretyzm, negatywnie wpływają na jakość życia pacjentów.

Opracowano na podstawie:

Maślińska M. Zespół SAPHO – opis przypadku. Reumatologia 2005; 43, 4: 222–226
Gerkowicz A. et all. Zespół SAPHO jako wyzwanie terapeutyczne – opis przypadku. Przegl Dermatol 2011, 98, 400–404
Zielińska A. et all. Zespół SAPHO – odmienność przebiegu – trudności diagnostyczne. RU 2006; 44, 4: 213-219
SAPHO Syndrome. Orphanet. 2014
Zespół SAPHO. Reumatologia24.pl. Dostęp z dn. 6.10.2015 r.

Zespół Kleefstry to rzadka choroba spowodowana utratą małego fragmentu chromosomu 9. Utracony zostaje bardzo ważny, choć końcowy fragment chromosomu, który zawiera gen EHMT1. To właśnie jego brak skutkuje wystąpieniem problemów zdrowotnych charakterystycznych dla zespołu Kleefstry. Należy wiedzieć, że zespół ten jest stosunkowo młodą jednostką chorobową. Jego przyczyny odkryła i opisała holenderska lekarka (genetyk kliniczny) - Tjitske Kleefstra. Zespół oficjalnie "otrzymał nazwę" w roku 2010.

Synonimy:

9q Subtelomeric Deletion Syndrome,
9q34.3 Microdeletion Syndrome,
9qSTDS,
CHOMS - Craniofacial characteristics, Hypotonia, Obesity, Microcephaly, Speech problems,
9q34.3 terminal deletion syndrome.

Rozpowszechnienie: jeszcze nieznane. Do roku 2012 opisano 114 przypadków.

Przyczyny i dziedziczenie

Przyczyny powstawania delecji w chromosomie 9 nie są znane. U niektórych dzieci stwierdzono większe, a u innych mniejsze delecje. Dawniej uważano, że większe delecje skutkują poważniejszymi wadami, a mniejsze - łagodniejszymi. Twierdzenie to okazało się częściowo prawdziwe.

Wiadomo, że utrata lub uszkodzenie genu EHMT1 (ang. euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1) bezwzględnie prowadzi do zespołu Kleefstry. Mutacje punktowe w obrębie genu EHMT1 są rzadko obserwowane. U większości chorych stwierdzana jest mikrodelecja w regionie 9q34.3., doprowadzająca do całkowitej utraty genu.

Mutacje pojawiają się de novo, ale obserwuje się występowanie rodzinne zespołu. W teorii dziedziczenie odbywa się autosomalnie dominująco, lecz osoby chore w większości nie podejmują się prokreacji.

Przykładowy zapis wyniku badania kariotypu chłopca z zespołem Keefstry:

46,XY.ish del(9)(q34.3)(D9S2168-)de novo

46 - liczba chromosomów w organizmie człowieka,
X i Y - chromosomy płci , XY - oznaczenie osobnika płci męskiej; XX żeńskiej,
ish - analiza została przeprowadzona metodą FISH,
del - delecja, czyli utrata materiału genetycznego,
(9) delecja obejmuje chromosom dziewiąty,
(q34.3) utrata materiału genetycznego jest zlokalizowana na długim ramieniu, w regionie trzecim, w okolicy prążka czwartego; cyfra 3 oznacza małą delecję na samej końcówce chromosomu, zwanej telomerem,
(D9S2168-) - określona sekwencja genetyczna, której położenie zostało udokumentowane; w tym przypadku brakuje markera o nazwie D9S2168,
de novo - badanie kariotypu obojga rodziców nie wykazało zmian z udziałem delecji 9q34, co oznacza, że istnieje bardzo male prawdopodobieństwo, iż zaburzenie zostało odziedziczone po rodzicach - pojawiło się po raz pierwszy u badanego dziecka.

Jeśli w rodzinie wystąpił zespół Kleefstry, wówczas zalecane jest poradnictwo genetyczne i diagnostyka prenatalna w przypadku każdej kolejnej ciąży - z uwagi na zwiększone ryzyko ponownego poczęcia dziecka z tym zespołem.

Objawy i diagnostyka

U każdego dziecka cechy i przebieg zespołu mgą się znacząco różnić. Nie ma jednego schematu choroby. Ciąża na ogół przebiega prawidłowo. Poród następuje zwykle o czasie. Większość dzieci z zespołem Kleefstry otrzymuje wysoką punktację w skali AGPAR. Typowa dla noworodka z zespołem Kleefstry jest normalna lub wysoka masa urodzeniowa. Jedne noworodki są dobrze rozwinięte i aktywne, podczas gdy inne pasywne i ciche lub wymagające intensywnej terapii. Noworodki często mają żółtaczkę poporodową. Ponadto występują problemy z karmieniem oraz refluks żołądkowo-przełykowy, co okresowo wymaga założenia sondy dożołądkowej i karmienia tą drogą. Dzieci urodzone w terminie, są po krótkim pobycie w szpitalu wypisywane do domu, gdyż ich stan jest bardzo zadowalający.

Do istotnych (głównych) objawów wskazujących na zespół Kleefstry zaliczamy:

ogólne opóźnienie rozwoju,
trudności w nauce lub niepełnosprawność intelektualna różnego stopnia,
dysmorfie twarzy czyli charakterystyczny cechy twarzy,
hipotonia mięśniowa czyli obniżone napięcie mięśniowe.

Dysmorfie twarzy:

Cechy twarzy:

J Med Genet

2005;42:328-335
doi:10.1136/jmg.2004.028258

brachymikrocefalia,
niedorozwój środkowej części twarzy,
nietypowy kształt brwi,
zrośnięcie brwi (synophrys),
łuk Kupidyna na górnej wardze, czyli pośrodkowe zagłębienie górnego brzegu wargi górnej oraz pełna, wywinięta warga dolna (karpie usta),
wystający język,
prognatyzm,
z wiekiem cechy pogłębiają się.

Objawy dodatkowe obejmują:

choroby serca (szmery w osłuchiwaniu serca, częstoskurcz, sinica, bezdechy; płacz niemowlaka może sygnalizować wady - jest zaskakująco słaby lub słychać charczenie; ubytki międzykomorowe, zwężenie zastawki pnia płucnego, dwupłatkowa zastawka aortalna)
padaczka, tiki,
drobne anomalie narządów płciowych u chłopców (spodziectwo, wnętrostwo i mikropenis)
trudności ze snem i bezsenność,
zaburzenia zachowania,
zez, zaćma lub inne wady wzroku,
infekcje dróg oddechowych wywołane przez aspiracje treści pokarmowej,
ciężkie zaparcia,
otyłość i około połowy dzieci.

Mniej charakterystyczne objawy:

wady rąk (pojedyncza bruzda dłoniowa (simian crease), krótkie lub wąskie palce u rak, niezwykły rozstaw stóp, klinodaktylia,
upośledzenie słuchu,
wady nerek (wodonercze, przewlekła niewydolność nerek, torbiele nerki, refluks pęcherzowo-moczowodowy),
wiotkość krtani,
zaburzenia tkanki łącznej, w tym przepuklina pachwinowa i pępkowa, elastyczność stawów,
jaśniejsze zabarwienie skóry,
anomalie zębowe, jak zachowane zęby mleczne,
zarośnięcie odbytu.

Okres dojrzewania i dorosłości:

możliwe zachowania agresywne, wybuchy emocjonalne, problemy z deficytem uwagi, samookaleczenia oraz poważne zaburzenia snu),
wcześniej objawy podobne do autyzmu.

Utrata materiału genetycznego w zespole Kleefstry jest tak mała, że może zostać niewykryta podczas badania kariotypu pod mikroskopem. Można ją stwierdzić dzięki nowoczesnym technikom cytogenetycznym, jak FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ), MLPA (ang. Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification) i sekwencjonowanie EHMT1 - czyli poszukiwanie wyłącznie genu EHMT1. W niektórych przypadkach diagnoza stawiana jest dopiero po zastosowaniu MLPA i sekwencjonowania EHTM1, ponieważ metoda FISH nie wykryje braku genu EHMT1.

Nawracające infekcje płuc, problemy z nadwagą i zachowania wydają się być zgłaszane częściej u osób z zespołem Kleefstry w wyniku mutacji punktowej, natomiast małogłowie, niski wzrost, powikłania oddechowe i tracheomalacja są częściej widoczne u osób z mikrodelecją 9q34.

Diagnostyka różnicowa:

zespół Downa,
zespół Pitta-Hopkinsa,
zespół Smith-Magenis,
zespół Retta i choroby podobne,
zespół mikrodelecji 2q23.1.

Postępowanie medyczne

Aby wykryć wszystkie lub zdecydowaną większość wad występujących w zespole Kleefstry, dziecko musi zostać rzetelnie zbadane przez pediatrę i innych specjalistów. Trzeba wziąć pod uwagę wykonanie badań mających na celu całościową ocenę wszystkich układów narządów u dziecka, ze szczególnym uwzględnieniem:

badania fizykalnego i neurologicznego,
USG nerek (wady nerek i inne urologiczne),
EKG i ECHO serca (zaburzenia rytmu serca, wady serca, follow-up w zależności od stopnia ciężkości wady),
badania audiologicznego,
testów logopedycznych,
diagnostyki w kierunku refluksu żołądkowo-przełykowego,
analizy snu,
EEG w przypadku podejrzenia padaczki,
neuroobrazowania, w tym rezonans magnetyczny głowy, jeśli podejrzewa się padaczkę, zaburzenia ruchowe, skrajną apatię i katatonię oraz regresję rozwoju psychomotorycznego,
konsultacji z rehabilitantem i terapeutą zajęciowym,
poradnictwa genetycznego,
leczenia objawowego.

Dziecko powinno znaleźć się pod opieką wielospecjalistycznego zespołu lekarzy i terapeutów, w którym nie powinno zabraknąć pediatry, neurologa, psychiatry, później lekarza od zdrowia osób dorosłych z niepełnosprawnością intelektualną.

W zależności od wieku, należy rozpocząć wczesne wspomaganie rozwoju, fachową rehabilitację ruchową, edukację specjalną, a także trening umiejętności zawodowych. Zalecana jest terapia logopedyczna, integracja sensoryczna, różne formy terapii zajęciowej i zooterapie (dogoterapia, hipoterapia itp.).

Pomoc neurologa i psychiatry powinna zostać zaoferowana, jeśli u pacjentów występują skrajne zaburzenia ruchowe i zachowania się. Terapie behawioralne obejmują specjalne techniki edukacyjne, które mogą pomóc zminimalizować "wybuchy" niekontrolowanych zachowań w środowisku pacjenta. W przypadku zaburzeń snu również konieczne jest fachowe wsparcie. Leczenie padaczek obejmuje klasyczny schemat farmakoterapii.

Pozostałe wady, jak anomalie serca, układu moczowo-płciowego, przewodu pokarmowego - są zaopatrywane według uznanych metod leczenia chirurgicznego. Niezwykle istotne są systematyczne kontrole wad, zwłaszcza serca - ich stopnia i progresji w czasie. W przypadku zaburzeń słuchu zalecane jest stosowanie aparatów słuchowych.

Rokowanie w przypadku zespołu Kleefstry jest zmienne, ale w większości przypadków nie jest to choroba zagrażającą życiu. Dzieci, a później dorośli z zespołem Kleefstry powinni znajdować się pod stałą opieką rodziny, czy też innych opiekunów prawnych.

Opracowano na podstawie:

Kleefstra T. Kleefstra Syndrome. GeneReviews [Internet]. Initial Posting: October 5, 2010; Last Update: May 7, 2015.
Rarechromo.org. Kleefstra syndrome. 2009
Genetics Home Reference. Kleefstra syndrome. 2015
Orphanet. Kleefstra syndrome. 2012
Kleefstrasyndrome.org

Dysplazja kampomeliczna jest bardzo rzadko występującą wrodzoną dysplazją kostną. Dysplazja to zaburzenie rozwojowe polegające na nieprawidłowej organizacji i funkcjonowaniu komórek w określonej tkance. Dysplazję kampomeliczną charakteryzuje współwystępowanie różnie nasilonych wad układu szkieletowego, jak wygięcie i kruchość kości długich, anomalie klatki piersiowej i miednicy z niejednoznacznymi cechami płciowymi lub odwróceniem płci. Z greki kampomelia oznacza - "wygiętą kończynę".

Synonimy:

Acampomelic campomelic "Dysplasia" - akampomeliczna kampomeliczna dysplazja (jeśli nie stwierdza się wygięcia kości długich),
Campomelic Dwarfism, CMDI - niskorosłość kampomeliczna,
Campomelic Dysplasia - dysplazja kampomeliczna,
Campomelic Syndrome, Long-Limb Type - zespół kampomeliczny, typu długich kończyn
Camptomelic Dwarfism - niskorosłość kamptomeliczna,
Camptomelic Syndrome - zespół kamptomeliczny,
Camptomelic Syndrome, Long-Limb Type - zespół kamptomeliczny, typu długich kończyn
SRY-Box 9, SOX9 Mutations Syndrome - zespół mutacji SRY-Box 9, SOX9.

Rozpowszechnienie: konkretnie nieokreślone. Oszacowano je na 1:40 000-1:200 000 osób. Uważa się, że dysplazja kampomeliczna dwa razy częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn - jednak dane mogą być błędne, z uwagi na interpretację niejednoznacznych cech płciowych lub rewersję płci. Do roku 2007 opisano około 100 przypadków.

Przyczyny i dziedziczenie

Dysplazja kampomeliczna wynika z mutacji w genie SOX9 na chromosomie 17. Około 5% przypadków jest spowodowanych zaburzeniami chromosomowymi, które występują w pobliżu genu SOX9 - ich przebieg jest zazwyczaj łagodniejszy niż powodowanych przez mutacje w genie SOX9.

Mutacja dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Może pojawiać się de novo, jak również występować rodzinnie (np. wśród rodzeństwa). Gen SOX9 koduje białko zawierające instrukcje dla prawidłowego tworzenia się chrząstek i kształtowania układu płciowego już w okresie embrionalnym.

Objawy i diagnostyka

A - dołki skórne; B - klatka dzwonowata, hipoplastyczna czaszka

i łagodna skolioza piersiowo-lędźwiowa; C - wygięcie kości długich.

Kim HY et all. (2010)

Postawienie diagnozy możliwe jest już w okresie prenatalnym podczas wykonywania USG w drugim trymestrze ciąży. Można wtedy dostrzec wielowodzie, opóźniony rozwój związany z wadami kostnymi, nieproporcjonalnie dużą głowę, krótkie kończyny, a także męski pseudohermafrodytyzm. Jeśli znana jest mutacja powodująca chorobę, wówczas możliwe jest wykonanie amniopunkcji genetycznej lub biopsji kosmówki.

Noworodki z dysplazją kampomeliczną najczęściej umierają niedługo po urodzeniu z powodu

niewydolności oddechowej. Warto mieć na uwadze, że około 5-10% dzieci przeżywa dłużej, zatem nie wolno z góry skazywać ich na przegraną.

Do charakterystycznych cech dysplazji kampomelicznej zaliczamy:

wygięcie kości udowych i piszczelowych (na zdjęciach rentgenowskich można też dostrzec, że kości są cienkie), nad miejscami maksymalnego wygięcia kończyn obserwuje się dołki skórne,
podłużna i wąska czaszka,
wydatne (wypukłe) czoło, "płaska twarz", wystające oczy, obniżona nasada nosa, mała żuchwa i krótka szyja.

Czasami dochodzi do przedwczesnego zamknięcia szwów czaszkowych i wówczas czaszka dziecka ma kształt trójlistnej koniczyny, co określamy trifoliocefalią. Osoby z dysplazją kampomeliczną miewają też cechy zespołu Pierre'a Robina (rozszczep podniebienia, glosoptoza - język opadający, rozwinięty bardziej z tyłu niż normalnie; i mikrognacja - nieprawidłowo mała żuchwa).

Klatka piersiowa jest wąska i dzwonowata. Stwierdza się jedenaście par żeber zamiast dwunastu. Ponadto występują słabo rozwinięte łopatki i wady stóp, jak stopa końsko-szpotawa.

Razem z wadami układu szkieletowego, często występują anomalie układu płciowego (choć nie są konieczne do stwierdzenia dysplazji kampomelicznej). Większość pacjentów z kariotypem męskim prezentuje fenotyp płci żeńskiej, co określane jest jako rewersja płci (zespół odwrócenia płci). Wówczas zewnętrzne narządy płciowe nie odpowiadają wewnętrznym. U chorych stwierdza się zaburzenia rozwoju gonad i większą tendencję do nowotworów narządów rodnych.

Wraz z wiekiem u pacjentów może rozwijać się kifoskolioza, a także ujawniają się wady bioder (małe, dyslokujące się) i niedosłuch. Może dochodzić do ucisku kręgów na rdzeń kręgowy. Osoby z dysplazją kampomeliczną częściej zapadają na infekcje układu oddechowego, które mogą doprowadzać do niewydolności oddechowej i wcześniejszych zgonów (podobnie jak występująca u niektórych osób wąska krtań, hipoplazja pierścieni tchawicy i wiotkość krtani/tchawicy). Czasem obserwowane są trudności w uczeniu się (lekkie do umiarkowanych). Pacjenci nie osiągają prawidłowego wzrostu.

W zdjęciach rentgenowskich stwierdza się:

znacznie wydłużoną czaszkę z wąskimi, płytkimi oczodołami,
cienkie żebra, których jest jedenaście par; dzwonowaty kształt klatki piersiowej,
anomalie kręgów i zmniejszenie odległości między nasadami łuków kręgowych głównie w odcinku lędźwiowym,
wygięcie kości długich, które są szczupłe,
wąską, podłużna, hipoplastyczną miednicę.

Różnicowanie:

wrodzona łamliwość kości,
achondroplazja,
hipofosfatazja,
dysplazja tanatoforyczna,
hipoplazja chrząstek i włosów,
nie związane z zespołem genetycznym wygięcie kości.

Możliwości leczenia

Dysplazja kampomeliczna na dzień dzisiejszy pozostaje chorobą niewyleczalną, ale możliwe jest leczenie objawowe. Wady ortopedyczne, takie jak skoliozy, podwichnięcia stawów biodrowych, stopy końsko-szpotawe powinny być korygowane i monitorowane corocznie przez lekarza ortopedę. W razie potrzeby wykonywane są operacje zgodnie z obowiązującymi procedurami.

Pediatra powinien obserwować i dokumentować tempo wzrostu. Osoby z dysplazją kampomeliczną nie osiągają normalnego wzrostu. Należy też ocenić funkcjonowanie układu oddechowego. W przypadku niewydolności oddechowej wdrażana jest nieinwazyjna wentylacja mechaniczna z utrzymaniem dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych. Do niewydolności oddechowej dochodzi w wyniku zespołu niewydolności klatki piersiowej. Ten ostatni można próbować korygować operacyjnie poprzez system implantów VEPTR (Vertebral Expandable Prosthetic Titanium Rib). Metoda ta pozwala na poprawę sylwetki pacjenta poprzez zmianę kształtu jego klatki piersiowej, co z kolei daje szansę na poprawę wydolności oddechowej. Zabieg jest bardzo rozległy i polega na założeniu odpowiednich implantów i skorygowaniu deformacji, a następnie zastosowaniu dystrakcji (rozciągania). Jeśli implanty założono u dzieci, wówczas biorąc pod uwagę wzrost układu kostnego dokonuje się rozsuwania implantów co około pół roku. Kolejne zabiegi są mniej inwazyjne i hospitalizacja trwa krócej.

Nieprawidłowe gonady powinny zostać usunięte z uwagi na ryzyko rozwinięcia się nowotworu gonadoblastoma. U pacjentek z zespołem odwrócenia płci istotne jest monitorowanie stężenia alfa-fetoproteiny (AFP) i antygenu rakowo-płodowego (CEA) w celach prognostycznych. Ponadto warto dokonywać regularnych oznaczeń gonadotropin (głównie: folitropiny i lutropiny) oraz estradiolu i testosteronu.

Dla osób z utratą słuchu zaleca się stosowanie aparatów słuchowych.

Rodzinom, w których urodziło się dziecko z dysplazją kampomeliczną wskazana jest konsultacja i poradnictwo genetyczne.

Na podstawie:

Unger S. Campomelic Dysplasia. Gene Reviews Internet. Initial Posting: July 31, 2008; Last Update: May 9, 2013.
Petriczko E. Dysplazja kampomeliczna i zespół odwrócenia płci – sześcioletnia obserwacja. Endokrynol. Ped., 12/2013;1(42):77-82
Genetics Home Reference. Campomelic dysplasia. 2014
Orphanet. Campomelic dysplasia. 2007
National Organization for Rare Disorders. Campomelic Syndrome. 2007
Kim HY, Yoon CH, Kim GH, Yoo HW, Lee BS, Kim KS, Kim EA -A case of campomelic dysplasia without sex reversal. J. Korean Med. Sci. (2010)
Zarzycki D. et all. Zastosowanie systemu implantów VEPTR (Vertebral Expandable Prosthetic Titanium Rib) w leczeniu wrodzonych deformacji krêgos³upa i klatki piersiowej. Przegląd Lekarski 2008 / 65 / 7-8

Czternastego listopada br. obchodzić będziemy Pierwszy Międzynarodowy Dzień CCHS - dzień osób cierpiących na CCHS (Klątwę Ondyny). Pragniemy zaprosić Państwa do wzięcia udziału w tym wyjątkowym dniu.

Klątwa Ondyny na chorobyrzadkie.blogspot.com

Organizatorem akcji w Polsce jest Polska Fundacja CCHS - Zdejmij Klątwę, która zajmuje się wszechstronną pomocą osobom cierpiącym na CCHS i ich rodzinom. Celem Fundacji jest także wspieranie badań naukowych nad wynalezieniem leku na tę chorobę. CCHS (Klątwa Ondyny) to rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba. Objawia się m.in. tym, że chorzy, gdy zasypiają przestają oddychać, w związku z tym wymagają dożywotniego wspomagania wentylacji za pomocą respiratora. Na świecie zdiagnozowano zaledwie 1200 przypadków, w Polsce 18. Współzałożycielami Fundacji Zdejmij Klątwę są rodzice chorego na CCHS Leo - Magda Hueckel i Tomasz Śliwiński - autorzy filmu dokumentalnego „Nasza Klątwa”, nominowanego w tym roku do Oscara - Amerykańskiej Nagrody Akademii Filmowej.

W ramach obchodów I Międzynarodowego Dnia CCHS w wielu krajach (m.in. w Stanach Zjednoczonych, Japonii, we Włoszech, Niemczech, Anglii, Holandii, Argentynie, Francji i Meksyku)
organizowane będą różne akcje. W Polsce odbędzie się charytatywna aukcja przedmiotów i usług we współpracy z Allegro.pl. W programie I Międzynarodowego Dnia CCHS wezmą również restauracje i lokale gastronomiczne. Cały dochód z akcji zostanie przekazany na rzecz Polskiej Fundacji CCHS.

Zwracamy się zatem z prośbą o wsparcie nas poprzez podarowanie przedmiotów bądź usług na aukcję oraz upowszechnianie informacji o wydarzeniu i działalności Polskiej Fundacji CCHS. Zdejmij Klątwę.

Chętnie udzielimy szczegółowych informacji i odpowiemy na wszelkie pytania z Państwa strony. Zapraszamy do kontaktu z koordynatorką akcji I Międzynarodowego Dnia CCHS, Anną Palusińską,
tel: 793 055 564, e-mail: anna.palusinska@wp.pl

Połączmy siły w ten wyjątkowy dzień.

Pozostając do Państwa dyspozycji, pozdrawiamy serdecznie,

Magda Hueckel - Prezeska Polskiej Fundacji CCHS wraz z Zespołem

***

Wyobraź sobie, że przez 24 godziny na dobę wsłuchujesz się w oddech swojego dziecka, bo w każdej chwili może się on zatrzymać. Wyobraź sobie, że za każdym razem, gdy idziesz spać, musisz się podłączyć do respiratora. Wyobraź sobie, że przerwa w dostawie prądu może być dla ciebie śmiertelna. Wyobraź sobie, że ani na chwilę nie możesz się zdrzemnąć. Nawet w autobusie, w słońcu na plaży, czy na nudnym wykładzie w szkole. Bo umrzesz. Wyobraź sobie, że powietrze dostaje się do twoich płuc przez sylikonową rurkę umieszczoną w dziurze w twojej szyi. Wyobraź sobie życie z klątwą.

KLĄTWA ONDYNY (Zespół Wrodzonej Ośrodkowej Hipowentylacji, CCHS)

Jest to rzadka, genetycznie uwarunkowana, potencjalnie śmiertelna choroba. Podstawowym objawem zespołu jest niewydolność oddechowa, przede wszystkim podczas snu oraz upośledzona odpowiedź na hiperkapnię i hipoksemię. Wszyscy pacjenci z CCHS wymagają dożywotniego wspomagania wentylacji podczas snu, a niektórzy przez cały czas.

ZDEJMIJ KLĄTWĘ

Polska Fundacja CCHS zajmuje się wszechstronną pomocą osobom cierpiącym na CCHS (Klątwę Ondyny) i ich rodzinom oraz wspieraniem badań naukowych nad wynalezieniem leku na tę chorobę. Fundacja powstała z inicjatywy Magdy Hueckel, Tomka Śliwińskiego i Anny Palusińskiej — zdeterminowanych i zarażających pozytywną energią rodziców, którzy głęboko wierzą, że mogą zmienić świat — zdjąć klątwę nie tylko ze swoich dzieci, ale także ze wszystkich cierpiących na CCHS.

EFEKT LEO

Zjawisko powstałe po nominowaniu do Oskara filmu Leorodziców (Tomasza Śliwińskiego i Magdy Hueckel) pt. Nasza Klątwa, polegające na jednoczeniu się ludzi we wspólnym działaniu i celu - pomocy chorym na CCHS. Wygenerowana dobra energia okazała się wysoce zaraźliwa - lawina pozywanych zdarzeń ruszyła - coraz więcej ludzi dołącza do akcji mającej na celu zdjęcie klątwy z wszystkich chorych!

Warto zajrzeć:

LEOBLOG

ZDEJMIJKLATWE.BLOGSPOT.COM

ZDEJMIJ KLĄTWĘ NA FACEBOOKU

Mukopolisacharydozy to grupa rzadkich chorób genetycznych, których istotą są niedobory specyficznych enzymów lizosomalnych. Deficyt ten skutkuje niezdolnością metabolizowania długich łańcuchów cząsteczek cukrowych znanych jako glikozaminoglikany, czy mukopolisacharydy - do prostszych cząsteczek. Taka sytuacja doprowadza do gromadzenia się mukopolisacharydów w komórkach organizmu, co widoczne jest w objawach charakterystycznych dla każdej odmiany MPS. Zatem mukopolisacharydozy należą do grupy lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Istnieje wiele typów mukopolisacharydoz. W tym wpisie omówimy najczęstszą postać: MPS typu 1, czyli zespół Hurler.

Jeszcze na samym początku warto doprecyzować, że mukopolisacharydoza typu 1 może przebiegać jako:

zespół Hulrer (najczęstsza),
zespół Sheiego (forma łagodniejsza),
zespół Hulrer-Sheiego (pośrednia, niezakwalifikowana ani jako zespół Hurler, ani zespół Sheiego).

Synonimy:

Mukopolisacharydoza typu I:

ang. Gargoylism - gargiolizm, maszkaronizm,
MPS Disorder 1 - Zaburzenie MPS typu 1.

Zespół Hurler:

ang. Mucopolysaccharidosis Type 1H - Mukopolisacharydoza typu 1H (MPS 1H),
ang. Hurler Disease - choroba Hurler,
ang. Hurler Syndrome - zespół Hurler,
Alpha-L-iduronate deficiency - niedobór alfa-L-irudonidazy.

Zapadalność: 1 : 200 000 w Europie. Zespół dotyka mężczyzn i kobiet w równym stopniu.

Przyczyny i dziedziczenie

Przyczyną choroby jest mutacja w genie IDUA, zlokalizowanym na chromosomie 4. Jej skutkiem jest niedobór enzymu - alfa-L-irudonidazy, którego zadaniem jest rozkład lub metabolizm mukopolisacharydów. Jej brak doprowadza do akumulowania się siarczanu heparanu i siarczanu dermatanu w narządach wewnętrznych, doprowadzając do uszkodzenia wątroby, serca i mózgu. Mutacja jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. O dziedziczeniu recesywnym mówimy wtedy, gdy dana osoba dziedziczy od obojga rodziców dwie zmienione kopie tego samego genu. Po jednej kopii otrzymuje od każdego rodzica. Zatem choroba występuje tylko wtedy, gdy obydwa wadliwe geny zostaną przekazane potomkowi. Odziedziczenie jednej zmienionej kopii genu i jednej prawidłowej oznacza, że dziecko najprawdopodobniej nie będzie miało cech choroby, ale będzie nosicielem wadliwego genu i może go przekazać później swojemu potomstwu. Prawidłowa kopia genu równoważy deficyty warunkowane przez kopię uszkodzoną. Przekazanie zdrowej kopii lub uszkodzonej to zjawisko losowe – może nastąpić, ale nie musi. Istnieje 25% ryzyko przekazania wadliwego genu dziecku i jego zachorowania, jeżeli oboje rodziców posiadają i przekażą mu zmieniony gen. Jest też 75% szans na to, że dziecko nie będzie miało objawów choroby. Co jeszcze ważne, mamy 50% prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma od rodziców tylko jedną kopię zmienionego genu, a wtedy będzie nosicielem wady, ale bez objawów choroby. Dziecko może też odziedziczyć obie prawidłowe kopie od każdego z rodzica, czyli będzie zdrowe i nie będzie nosicielem – na co jest 25% szans. Trzeba wiedzieć, że takie ryzyko występuje w każdej z ciąż, niezależnie od płci dziecka.

Objawy i diagnostyka

contentwithpictures.com

Po urodzeniu dzieci na ogół wyglądają normalnie, ale mogą występować przepukliny pachwinowe i pępowinowe. Zespół Hurlera rozpoznaje się około 6.-24. miesiąca życia. Charakterystycznymi objawami są wtedy:

wyraźne, pogrubiałe rysy twarzy (duża głowa, wydatne czoło, uwypuklone guzy czołowe, obniżona nasada nosa, szeroki czubek nosa, nozdrza skierowane do góry, pełne policzki, grube usta, duży język, nierówne zęby) - nasilające się wraz z wiekiem,
wady układu szkieletowego, nietypowe kręgi, ciężka sztywność stawów, szponowate dłonie, zgarbienie pleców (kifoza piersiowo-lędźwiowa),
spowolniały wzrost,
hepatospelnomegalię, czyli powiększenie wątroby i śledziony,
kardiomiopatię (uszkodzenie serca) i wady zastawek,
niedosłuch,
przerost migdałków gardłowych i podniebiennego.

W przebiegu choroby obserwuje się opóźnienie rozwoju, nawracające infekcje układu moczowego i oddechowego, głośny oddech, a także przewlekły katar. Po około 2.-3. roku życia często rozwija się wodogłowie i zmętnienie rogówki oka. Oprócz tego występują przepukliny i hirsutyzm (nadmierne owłosienie). Rozwój umysłowy osiąga swój szczyt w wieku około 2 lat, a następnie obserwuje się postępującą niepełnosprawność intelektualną (zaburzenia rozwoju mowy, zatrzymanie rozwoju, regresja funkcji poznawczych).

W początkowym etapie choroby trudno ją zdiagnozować. Podejrzenie choroby należy wysnuć na podstawie obecności wysokich stężeń siarczanu heparanu i dermatanu w moczu. Potwierdzeniem diagnozy jest wykrycie niedoboru enzymu w leukocytach lub fibroblastach. Wykonywane są również badania genetyczne. Do istotnych badań dodatkowych, jak EKG i ECHO serca oraz zdjęcie rentgenowskie kręgosłupa oraz w razie potrzeby badania obrazowe głowy. W zdjęciach rentgenowskich stwierdza się charakterystyczne zmiany kostne, jak dysostosis multiplex.

Istnieje możliwość wykonania diagnostyki prenatalnej z wykorzystaniem technik inwazyjnych jak amniopunkcja genetyczna i biopsja kosmówki z oznaczeniem aktywności enzymu.

Diagnostyka różnicowa:

mukolipidozy: choroba wtrętów wewnątrzkomórkowych (ang. I-cell disease), Hurler-podobny zespół
zespół Hurler-Sheiego,
MPS 2 i 6

Możliwości leczenia

Na chwilę obecną, postępowaniem z wyboru zaraz po zdiagnozowaniu dzieci w wieku do 2,5 roku życia jest transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation). HSCT wpływa na wydłużenie życia, a także zmniejszenie niektórych objawów fizykalnych oraz zaburzeń poznawczych. Terapia powinna być wdrożona przed uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego.

W leczeniu mukopolisacharydozy typu 1 stosowana jest również enzymatyczna terapia zastępcza z wykorzystaniem Aldurazymu (laronidaza). Jej celem jest spowolnienie progresji choroby. Należy wiedzieć, że laronidaza nie jest skuteczna w leczeniu objawów neurologicznych. Preparat podawany jest dożylnie.Pozostałe możliwości terapeutyce są objawowe i podtrzymujące.

Dziecko będzie potrzebowało opieki genetyka, pediatry, kardiologa, neurologa, okulisty, ortopedy, otolaryngologa, audiologa, rehabilitantów, pielęgniarek, pedagogów i terapeutów zajęciowych. Może zajść potrzeba wykonania operacji np. usunięcia migdałków, plastyki przepuklin, założenie układu komorowo-otrzewnowego w celu odbarczenia wodogłowia, operacja zastawek serca, dekompresja rdzenia kręgowego i uwolnienie nerwu pośrodkowego. Powikłania krążeniowo-oddechowe mogą doprowadzać do zgonów w pierwszej dekadzie życia, stąd tak ważne jest wczesne rozpoznanie i poddanie pacjenta transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych i enzymatycznej terapii zastępczej.

Poradnictwo genetyczne powinno zostać zaoferowane parom z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku każdej mukopolisacharydozy. Szerokiego wsparcia dla rodzin i dzieci zmagających się z mukopolisacharydozą udziela Stowarzyszenie Chorych na Mukopolisacharydozę i Choroby Rzadkie.

Opracowano na podstawie

Hurler syndrome. Orphanet. 2014. Dostęp z dn. 15.10.2015 r.
Mucopolysaccharidosis type 1. National Organization for Rare Disorders. 2006. Dostęp z dn. 15.10.2015 r.
Staba SL, Escolar ML, Poe M, et al. Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler's syndrome. N Engl J Med 2004 May 6;350(19):1960-9.
National Institute of Neurological Disorders and Stroke.National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Mucolipidoses Fact Sheet. Office of Communications and Public Liaison. Bethesda, MD; Publication No. 03-5115. February 13, 2007.
Wraith JE. Mucopolysaccharidoses and oligosaccharidoses. In: Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds.Wraith JE. Mucopolysaccharidoses and oligosaccharidoses. In: Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 5th ed. New York, NY: Springer; 2012:chap 40.

Raczej nie ma takiej naturalnej siły, która wesołe, beztrosko bawiące się dziecko nagle zmienia o 180 stopni, wywołując wściekłość i agresję skierowaną na otoczenie i samego siebie... Jedynie choroba może skutkować takim "przeobrażeniem". Przykładową jest zespół Smith-Magenis - rzadki zespół genetyczny, charakteryzujący się nie tylko wspomnianą huśtawką zachowań i emocji, ale również określonymi cechami w wyglądzie twarzy, wadami szkieletowymi, niepełnosprawnością intelektualną różnego stopnia, opóźnieniem ruchowym i rozwoju mowy oraz zaburzeniami snu.

Synonimy:

choroba "dwóch twarzy",
zespół delecji 17p11.2,
ang. Smith-Magenis Syndrome, SMS - zespół Smith-Magenis, ZSM,
ang. chromosome 17, interstitial deletion 17p - delecja interstycyjalna ramienia krótkiego chromosomu 17,
ang. Chromosome 17p11.2 deletion syndrome - zespół delecji 17p11.2,
ang. Smith-Magenis chromosome region, SMCR - region chromosomu Smith-Magenis.

Zapadalność
Częstość występowania zespołu Smith-Magenis oszacowano na: 1 : 15 000-25 000 urodzeń, ale prawdopodobnie jest to wartość zaniżona. Zespół występuje w różnych grupach etnicznych; w równym stopniu dotyczy kobiet i mężczyzn.

Przyczyny i dziedziczenie
W zdecydowanej większości przypadków, zespół Smith-Magenis jest spowodowany delecją na chromosomie 17p11.2 (90% chorych), która obejmuje zwłaszcza gen RAI1 bądź też wynika z mutacji tego genu (10% pacjentów). Stwierdzano także przypadki mozaicyzmu germinalnego. Wady w przebiegu zespołu Smith-Magenis są wywołane mutacjami w poszczególnych genach występujących w regionie chromosomu 17:

RAI1 - niski wzrost, zaburzenia słuchu i mowy, słabe napięcie mięśniowe, zaburzenia kardiologiczne, otyłość;
COPs3 i SMS-REP: zaburzenia snu, niepełnosprawność intelektualna i zaburzenia zachowania oraz zmiany w budowie twarzy;
COP9: zaburzenia rytmu dobowego (bezsenność nocą, nadmierna senność w ciągu dnia);
brak genu FLCN: nowotwory skóry, torbiele płuc i nowotwory nerki;
brak genu TNFRSF13B: osłabienie odporności organizmu i zwiększona zapadalność na infekcje;
PEMT: otyłość i zaburzenia funkcjonowania wątroby;
utrata MYO15A: zaburzenie słuchu [Wspólnie.org].

Twarz dziewczynki [A. Nyberg]

Objawy i diagnostyka

Noworodki z zespołem Smith-Magenis cechuje hipotonia i słabe odruchy (hiporefleksja). Obserwowany jest u nich cichy płacz i trudności podczas karmienia (słabe ssanie).

Nieprawidłowości w obrębie twarzoczaszki obejmują:

brachycefalię,
uwypuklenie kości czołowych,
hiperteloryzm oczny,
zrośnięte brwi,
skośne do góry ustawienie szpar powiekowych,
niedorozwój środkowej części twarzy,
szeroką, o kwadratowym kształcie twarz,
płaską nasadę nosa,
mały nos z wydatnym czubkiem,
wywiniętą górną wargę,
małą, a z biegiem czasu wydatną szczękę dolną.

Stwierdza się także rozszczep podniebienia i wysunięty język. Niektóre dzieci mają pełne, zaczerwienione policzki, co też upodabnia je do barokowych amorków. Stwierdzane są także wady uzębienia, jak niedorozwój zębów i taurodontyzm.

Niski wzrost jest typowy dla młodych pacjentów, u dorosłych wzrost pozostaje w granicach normy. Nadwaga i/lub otyłość jest powszechna u nastolatków i dorosłych. Około 50% dzieci może bardzo wysoki poziom cholesterolu we krwi (hipercholesterolemia).

Twarz chłopca [A. Nyberg]

Do zaburzeń rozwoju układu szkieletowego u osób z zespołem Smith-Magenis zaliczamy brachydaktylię, skoliozę, klinodaktylię V palca, syndaktylię 2 i 3 palca stopy, małe ręce i stopy, ograniczenia ruchomości przedramienia i łokcia, anomalie kręgów, przetrwałe opuszki płodowe palców oraz wielopalczastość. Stwierdza się także odmienny kształt stóp, przypomniający "odwróconą butelkę szampana" oraz palce młoteczkowate i niepewny chód.

Często występują zaburzenia otolaryngologiczne, takie jak utrata słuchu, niewydolność podniebienno-gardłowa, ochrypły i niski głos, guzki i polipy krtani. Utrata słuchu (u 60% pacjentów) jest zmienna i może być łagodna do umiarkowanej. Ponadto stwierdza się wady wzroku jak miopia (krótkowzroczność), microcornea (mała rogówka), zmiany tęczówki (plamki Brunshfielda) i odklejenie siatkówki (jako rezultat gwałtownych zachowań, jak uderzanie głową).

Charakterystyczna dla zespołu Smith-Magenis jest łagodna do umiarkowanej niepełnosprawność intelektualna, znaczne opóźnienie mowy, obniżona wrażliwość na ból, neuropatia obwodowa, ślinienie się, napady drgawkowe, a także zaburzenia snu i zachowania (wybuchy i napady złości, potrzeba zwracania na siebie uwagi, agresja, nieposłuszeństwo, roztargnienie, samookaleczanie, uderzanie głową, gryzienie palców rąk i nadgarstków, bicie twarzy, ścieranie zębów, zaciskanie lub zacieranie rąk, skubanie skóry (dermatillomania) - u dzieci starszych skubanie paznokci palców rąk i stóp (onychtillomania); samoprzytulanie, kołysanie się, ciągłe mówienie i zadawanie pytań, powtarzanie się) oraz pamięci (zaburzenia pamięci krótkotrwałej, bardzo dobra pamięć długotrwała do twarzy, miejsc i rzeczy). Dzieci często zmagają się z zaburzeniami snu, w tym bezsennością, częstym budzeniem się w nocy, wczesnym wybudzaniem się ze snu oraz długimi drzemkami w ciągu dnia. U niemowląt stwierdza się uogólniony letarg. Dziecko odbierane jest jako "zbyt senne".

Wady rozwojowe nie oszczędzają takich narządów jak serce (niedomykalność zastawek dwudzielnej, trójdzielnej; zwężenie zastawek; ubytek przegrody przedsionkowej i/lub komorowej; wypadanie płatka zastawki dwudzielnej; tetralogia Fallota), nerki, układ moczowy, ośrodkowy układ nerwowy i odpornościowy (hipogammaglobulinemia w zakresie głównie IgA). Dzieci cierpią też z powodu przewlekłych zaparć.

Diagnostyka opiera się na zaobserwowaniu objawów klinicznych zespołu u dziecka oraz na potwierdzeniu w badaniach genetycznych (analiza cytogenetyczna lub mikromacierzy). Szczególnie ważne jest zebranie wywiadu dotyczącego zachowania dziecka i jego codziennego funkcjonowania, a także zaburzeń genetycznych i zachowania występujących w rodzinie. W razie potrzeb zlecane są badania dodatkowe, w tym obrazowe mózgu i biochemiczne krwi (wysoki cholesterol, problemy z tarczycą).

Dokonując zaś diagnostyki różnicowej, należy wykluczyć:

zespół Downa,
zespół Williamsa,
zespół delecji 1p36,
zespół delecji 2q23.1,
zespół delecji 2q37,
zespół Pradera i Willego,
zespół delecji 22q11,
zespół Sotosa,
zespół delecji 9q34,
zespół łamliwego chromosomu X,
autyzm.

Diagnostyka prenatalna powinna zostać zaproponowana rodzinom z obciążeniem genetycznym. Zaleca się wykonanie badań genetycznych u rodziców, by wykluczyć zaburzenia zwiększające ryzyko wystąpienia zespoły Smith-Magenis. Z teoretycznego punktu widzenia osoba z zespołem Smith-Magenis ma 50% szans na poczęcie dziecka z tym zespołem.

Możliwości leczenia

Po urodzeniu dziecko powinno zostać zbadane przez neonatologa lub pediatrę i skierowane do genetyka. W dalszej kolejności niezbędne okażą się konsultacje lekarzy wielu specjalizacji, a zwłaszcza gastroenterologa, chirurga, kardiologa, nefrologa, neurologa, psychologa i psychiatry, okulisty, logopedy, otolaryngologa i audiologa, endokrynologa (tarczyca, nadnercza), ortodonty i stomatologa, ortopedy, immunologa klinicznego oraz dietetyka. Potrzeba tak wielu konsultacji medycznych jest dyktowana ryzykiem występowania wad różnych narządów.

Bardzo ważna jest wnikliwa obserwacja psychologiczno-pedagogiczna i określenie stopnia deficytów oraz zaburzeń poznawczych, rozwojowych i zachowania. Zaleca się wczesną interwencję i wspomaganie rozwoju dziecka. Warto zapewnić dziecku dostosowaną do jego potrzeb rehabilitację ruchową, a także integrację sensoryczną, terapię logopedyczną, zajęciową oraz specjalne nauczanie wyrównawcze. Dla pacjenta jak i jego rodziny powinna zostać zaproponowana opieka psychologiczna.

Na dzień dzisiejszy zespół Smith-Magenis jest niewyleczalny. Proponowane jest postępowanie objawowe i podtrzymujące. Przykładowo w nadaktywności, zaburzeniach zachowania i snu stosowane są leki psychotropowe (uspokajające i nasenne). Niestety, nie obserwuje się długotrwałej poprawy podczas farmakoterapii. W leczeniu bezsenności proponowana bywa melatonina.

W leczeniu napadów padaczkowych również proponowane są klasyczne leki przeciwdrgawkowe. Należy też wiedzieć, że oprócz badania neurologicznego, warto wykonać badanie EEG, aby wykryć i ocenić subkliniczne zmiany napadowe.

Wsparcie żywieniowe powinno zostać rozważone u dzieci z trudnościami w przyjmowaniu pokarmu (z powodu niewydolnego ssania). Ponadto w wieku nastoletnim i dorosłym należy zapobiegać nadwadze i otyłości poprzez właściwe postępowanie dietetyczne i fizjoterapię. Do groźnych powikłań nadwagi i otyłości zaliczamy cukrzycę typu II, miażdżycę, nadciśnienie tętnicze i choroby kardiologiczne, które wpływają na skrócenie życia i obniżenie jego jakości. Zaleca się systematycznie kontrolować gospodarkę lipidową, poziom glikemii (badania krwi) oraz ciśnienie tętnicze krwi, by móc wcześnie je zwalczać.

Rokowanie w zespole Smith-Magenis zależy od stopnia zaawansowania choroby i skuteczności podejmowanych działań leczniczych. Jedne dzieci (później dorośli) są w stanie funkcjonować prawie samodzielnie z niewielką pomocą bliskich osób, inne zaś wymagają całościowej opieki w wieku dorosłym. Brakuje danych na temat długości życia pacjentów z zespołem Smith-Magenis, ale wiadomo, że niektórzy z nich żyli ponad 80 lat.

Opracowano na podstawie:

Stembalska A., Jakubiak A., Śmigiel R. Trudności diagnostyczne w zespole Smitha i Magenisa (SMS) na podstawie własnych doświadczeń i danych z literatury. Med Wieku Rozwoj. 2012 Apr-Jun;16(2):138-43
Smith-Magenis syndrome. Orphanet. 2011
Zespół Smith-Magenis. Wspólnie.org. Dostęp z dn. 7.12.2015 r.
Smith-Magenis syndrome. National Organization for Rare Disorders. 2014
Smith-Magenis syndrome. Genetics Home Reference. 2013

Zespół Lescha-Nychana to grupa charakterystycznych zaburzeń dotyczących głównie mężczyzn, gdyż jest dziedziczony w sposób sprzężony z chromosomem X. Cechuje go współwystępowanie nieprawidłowości neurologicznych, zaburzeń zachowania i wysoki poziom kwasu moczowego w organizmie. Kwas ten jest produktem ubocznym powstającym w różnych procesach biochemicznych zachodzących w naszym ciele. Znajduje się we krwi i w moczu. Nadmiar kwasu moczowego może akumulować się w tkankach, powodując m.in. ostre dnawe zapalenie stawów, podskórne guzki dnawe i wytwarzanie kamieni w układzie moczowym.

Synonimy:

HGPRT deficiency - niedobór HGPRT
HPRT deficiency - niedobór HPRT
hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency - niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej
Lesch-Nyhan disease - choroba Lescha-Nyhana

Zapadalność: 1 : 380 000 osób. Choroba występuje z podobną częstością we wszystkich populacjach. Chorują zwłaszcza mężczyźni, kobiety bardzo rzadko. U kobiet nosicielek mutacji powodującej zespół Lescha-Nychana mogą wystąpić objawy dny moczanowej w późniejszym wieku - w przypadku nieleczonej hyperurykemii.

Przyczyny i dziedziczenie

Zespół jest spowodowany mutacją w genie HPRT1, zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu X (Xq27). Zawiera on instrukcje niezbędne do produkowania przez organizm enzymu znanego jako fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (ang. hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HPRT). Zespół jest cechą recesywną dziedziczoną w sprzężeniu z chromosomem płci X (chorzy ojcowie nie przekażą wadliwego genu swoim synom, ale przekażą go swoim wszystkim córkom).
Mutacja w genie HPRT1 skutkuje ciężkim niedoborem lub brakiem wytwarzania enzymu, co spowoduje, że hipoksantyny i guaniny nie zostaną wbudowane do nukleotydów i dojdzie do znacznego wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi.

Zaobserwowano, że niedobór fosforybozylotransferazy hypoksantynowej 1 z nieznanych przyczyn wiąże się z niskim poziomem dopaminy, będącej neuroprzekaźnikiem w mózgu. Jej niedobór jest widoczny w objawach zespołu, takich jak zaburzenia ruchowe i zachowania. Nie jest jednak jasne, dlaczego tak się dzieje.

U niektórych chorych z mutacją HPRT1 obserwuje się wytwarzanie "trochę" funkcjonalnego enzymu i wtedy mówimy o wariancie zespołu Lescha-Nyhana, odróżniającym się od "prawidłowego" zespołu brakiem samookaleczeń i łagodnie nasilonymi objawami.

Objawy i diagnostyka

Pierwsze objawy zespołu są widoczne około 6. miesiąca życia dziecka. Wcześniej - choć rzadko - można zaobserwować na pieluchach niemowląt "pomarańczowy piasek" czyli pomarańczowy osad, jako wynik wysokiego poziomu kwasu moczowego w moczu. Hiperurykemia jest więc jednym z podstawowych objawów zespołu. Pozostałe obejmują zaburzenia:

ze strony układu nerwowego

ujawniają się przed 12 rokiem życia
dystonie - mimowolne ruchy powodujące wykręcanie i wyginanie ciała, co w efekcie utrwala nieprawidłową pozycję np. palców, rąk, bądź też całego ciała,
pląsawica - bezcelowe powtarzalne ruchy jak zginanie palców, podnoszenie i opuszczanie ramion, grymasy twarzy
balizm - wykonywanie zamaszystych, gwałtownych ruchów kończynami, ruchy podobne do ciężkiej pląsawicy
hipotonia (osłabienie napięcia mięśni, co sprawia, że dziecko ma np. trudności z trzymaniem główki), później hipertonia, spastyczność i hiperrefleksja (wygórowane odruchy głębokie)
opóźnienie rozwoju ruchowego i nieosiąganie kolejnych kamieni milowych rozwoju (raczkowania, siadania, chodu)
dyzartria - osłabienie mowy,
dysfagia - zaburzenia połykania, problemy w karmieniu i spożywaniu posiłków
czasem opistotonus - łukowate wygięcie ciała (głowa i pięty wygięte do tyłu)
niepełnosprawność intelektualna - zwykle umiarkowanego stopnia; u niektórych zachowane prawidłowe funkcje poznawcze
niepełnosprawność ruchowa: niezdolność do samodzielnego chodu, pacjent wymaga pomocy podczas siedzenia, konieczne staje się korzystanie z wózka inwalidzkiego

zachowania

dotyczą 85% pacjentów z zespołem Lescha-Nychana
gryzienie się (palców, warg, wewnętrznej strony policzków) i uderzanie głową są najczęstszymi objawami w tej sferze
ponadto drapanie twarzy, agresywność, poirytowanie, wymioty, krzyki i plucie

stawowe i skórne

odkładanie się kryształków moczanu sodowego w stawach wywołujące ataki dny moczanowej - w okresie późnym nastoletnim i wczesnej dorosłości (odczuwane jako ból stawów z towarzyszącym obrzękiem i zaczerwienieniem skóry nad stawem)
skoliozy, złamania, zwichnięcie bioder, przykurcze stawowe
akumulowanie kryształków moczanowych w chrząstkach stawów i uszu, co doprowadza do tworzenia się guzków dnawych u dzieci starszych

układu moczowego

powstawanie kamieni nerkowych już w okresie niemowlęcym
wydalanie nadmiaru kwasu moczowego pod postacią moczanu sodu
możliwość wystąpienia krwiomoczu z powodu podrażnienia układu moczowego przez kamienie
częste infekcje układu moczowego z powodu kamicy nerkowej
upośledzenie funkcji nerek i zagrożenie niewydolnością nerek

pozostałe

samookaleczanie się, powodujące ciężki stan zapalny błony śluzowej oraz przyzębia w konsekwencji wiodący do utraty zębów.
niedowaga w odniesieniu do norm charakterystycznych dla określonego wieku
trudne leczenie infekcji
niedokrwistość megaloblastyczna

W procesie diagnostycznym należy przeprowadzić rzetelny wywiad chorobowy co do objawów i zaburzeń genetycznych występujących w rodzinie. Przydatne jest także zbadanie poziomu kwasu moczowego we krwi (u zdrowych osób poziom kwasu moczowego powinien mieścić się w granicach 180–420 µmol/l (3–7 mg/dl)) i w moczu, a także skierowanie na konsultacje: pediatryczną, nefrologiczną, genetyczną, neurologiczną, psychiatryczną i psychologiczną oraz inne w zależności od potrzeb. Brak enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej w komórkach wszystkich tkanek potwierdza diagnozę. Wykonywane są też badania genetyczne.

Diagnostyka prenatalna powinna zostać zaoferowana rodzinom z dodatnim wywiadem w kierunku zespołu i znaną mutacją (określenie poziomu enzymu). Badanie nosicieli jest również możliwe poprzez wykonanie badań genetycznych i trzeba je zaproponować.

Różnicując zespół Lescha-Nyhana bierzemy pod uwagę zwłaszcza choroby, w których obserwowane jest samookaleczanie, zaburzenia neurologiczne i rozwojowe:

rodzinna dysautonomia,
zespół Cornelii de Lange.

Możliwości leczenia

Zespół Lescha-Nyhana na chwilę obecną jest niewyleczalny, a postępowanie skupia się na łagodzeniu objawów. Leczenie wymaga skoordynowanych działań wielu specjalistów, w tym genetyka, pediatry, internisty, nefrologa, ortopedy, psychiatry, psychologa, fizjoterapeuty, dietetyka i pielęgniarki.

W celu obniżenia poziomu kwasu moczowego prowadzona jest farmakoterapia allopurynolem. Należy jednak wiedzieć, że ten rodzaj leczenia nie wpływa w żaden sposób na objawy neurologiczne i zachowanie. Wdrażana jest także dieta ubogopurynowa.

Kamienie w nerkach mogą zostać rozbite podczas zabiegu litotrypsji pozaustrojowej. Leczenie infekcji (płucnych) u pacjentów z zespołem Lescha-Nychana może być utrudnione. W przypadku spastyczności stosowany jest baklofen i benzodiazepiny np. diazepam.

Zaburzenia zachowania i samookaleczenia wymagają specjalistycznego podejścia. Terapeuci wdrażają techniki mające na celu zredukowanie tych zachowań i ich skutków. Korzystna okazuje się farmakoterapia (risperidon, gabapentyna, diazepam), a także stosowanie środków przymusu bezpośredniego, by ograniczyć zranienia. Gryzienie ust i palców można opanować poprzez stosowanie specjalnych ochraniaczy na zęby. Proponowane są również ekstrakcje zębów. Zdarza się, że pacjent sam prosi o to, by go unieruchomić. Dobre efekty uzyskano po próbach leczenia zaburzeń behawioralnych wiodących do samookaleczeń toksyną botulinową i przewlekłą stymulacją gałki bladej wewnętrznej. Wraz z wiekiem zachowania te mogą zmniejszyć swoje nasilenie, a nawet zaniknąć.

Większość mężczyzn z tym zespołem dożywa 3.-4. dekady życia, a główną przyczyną zgonu jest zachłystowe zapalenie płuc i powikłania przewlekłej kamicy nerkowej. Zgon może też wystąpić nagle, bez uchwytnej przyczyny.

Na podstawie:

National Organization for Rare Disorders. Lesch-Nyhan syndrome, 2015
Genetics Home Reference. Lesch-Nyhan syndrome. 2013
Katarzyna Emerich, Monika Maślińska-Brazulewicz, Dominika Przybyłka. Aspekt stomatologiczny w zespole Lescha-Nyhana - opis przypadku. Magazyn Stomatologiczny 7-8/2014
Bartuzi Z., Gawrońska-Ukleja E., Żbikowska Gotz M. et all. Zaburzenia immunologiczne u chorego z zespołem Lescha – Nyhana i zapaleniem płuc. Alergia Astma Immunol. 2006;11(3):168-171.

Homocystynuria jako choroba wielonarządowa
http://www.guiametabolica.org

Homocystynuria jest chorobą metaboliczną, uwarunkowaną genetycznie. Polega na występowaniu niedoboru beta-syntazy cystationiny w wątrobie, co skutkuje wzrostem poziomu homocysteiny we krwi i w moczu oraz wzrostem poziomu metioniny. Syntaza cystationiny jest więc enzymem, który katalizuje reakcję przekształcania homocysteiny do cysteiny. Nagromadzenie homocysteiny jest toksyczne dla organizmu człowieka, bowiem doprowadza do uszkodzeń nabłonka. Choroba jest przyczyną nieprawidłowości w wytworach tkanki łącznej, ośrodkowym układzie nerwowym, szkielecie i w obrębie oczu. Ponadto w przebiegu homocystynurii obserwowana jest tendencja do wytwarzania zakrzepów naczyniowych (naczynia krwionośne "zatykają" się skrzeplinami), co grozi występowaniem poważnych powikłań, jak zawał serca, udar mózgu, zator tętnic płucnych lub nerkowych.

Synonimy:

homocystynuria spowodowana niedoborem beta-syntazy cystationinowej, ang. Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency
niedobór beta-syntazy cystationinowej, ang. Cystathionine beta-synthase deficiency
homocystynuria klasyczna, ang. classic homocistinuria
homocystynuria, ang. homocistinuria
homocysteinemia, ang. homocysteinemia

Zapadalność: 1 : 160 000 urodzeń. Choroba w równym stopniu dotyczy mężczyzn i kobiet. Homocystynuria wydaje się częściej występować w następujących krajach: Irlandia (1 : 65.000), Niemcy (1 :17 800), Norwegia (1 : 6400) i Katar (1 : 1800).

Przyczyny i dziedziczenie

Choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie i najczęściej spowodowana mutacją w genie CBS (21q22.3), a rzadziej mutacjami w genach MTHFR, MTR, MTRR i MMADHC . W warunkach normalnych syntaza cystationiny przekształca homocysteinę do cystationiny. Ta skomplikowana reakcja (transsulfuracja metioniny) wymaga również obecności pirydoksyny czyli witaminy B6, a także witaminy B12 (kobalamina) i kwasu foliowego - w procesie remetylacji metioniny.

Zatem objawy choroby wynikają z niedoboru enzymu uczestniczącego w przemianie cysteiny na metioninę (beta-syntazy cystationiny) lub rzadziej - z zaburzeń przemiany homocysteiny na metioninę (mutacje w genach MTHFR, MTR, MTRR i MMADHC).

Odnotowano ponad 160 różnych mutacji genu CBS odpowiedzialnych za wystąpienie homocystynurii. Warto wiedzieć, że u nosicieli mutacji genu CBS, w porównaniu z populacją ogólną notuje się zwiększoną skłonność do niedoborów witaminy B12 i kwasu foliowego.

Objawy i diagnostyka

Po urodzeniu dzieci wyglądają normalnie. Jednak nierozpoznana i nieleczona choroba ulega progresji. Dzieci wówczas nie rosną w tempie podobnym do ich rówieśników i obserwuje się opóźnienie rozwoju np. nieprzybieranie na wadze i wzroście. Znajomość objawów pozwala na wczesne rozpoznanie i sprawne wdrożenie właściwego leczenia. Homocystynurię charakteryzuje wielonarządowość i zmienny przebieg. U jednych pacjentów obserwuje się łagodnie nasilone objawy, natomiast u pozostałych rozwijają się poważne komplikacje.

Pacjentów z homocystynurią można podzielić na dwie grupy:

reagujących na leczenie pirydoksyną - o łagodniejszym przebiegu; choroba najprawdopodobniej wynika ze śladowej aktywności enzymu CbS,
niereagujących na leczenie pirydoksyną - przebieg cięższy.

Poszczególne objawy homocystynurii klasycznej przedstawiają się następująco:

oczne:

zwichnięcie soczewek
znaczna krótkowzroczność
podwichnięcie soczewek i krótkowzroczność występują zwykle po ukończeniu 1. roku życia, ale przed 10. rokiem życia
drżenie tęczówek
możliwe wystąpienie zaćmy, zaniku nerwu wzrokowego, jaskry, odwarstwienia siatkówki oka

kostno-szkieletowe:

pacjenci są szczupli i smukli
obecna arachnodaktylia - długie, smukłe, "pająkowate palce"
wydłużone kończyny górne i dolne - cechy marfanoidalne, dolichostenomelia
kolana koślawe i stopa wydrążona (typu pes cavus)
skolioza, nadmierna kifoza
klatka piersiowa lejkowata lub wypukła
osteoporoza, zwiększone ryzyko złamań kości

ze strony ośrodkowego układu nerwowego:

niepełnosprawność umysłowa rzadko jest obserwowana przed 1.-2. rokiem życia
u wielu dzieci stwierdza się postępującą niepełnosprawność umysłową
klinicznie istotna choroba psychiczna dotyczy ponad połowy pacjentów
opóźnienie rozwoju i zdobywania kolejnych kamieni milowych m.in. raczkowania, siadania, wstawania, chodzenia
możliwy normalny poziom inteligencji, jak również trudności w uczeniu się
u niektórych dzieci może wystąpić depresja, lęk, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia zachowania i osobowości
możliwe napady padaczkowe

zakrzepowo-zatorowe:

zwiększenie "lepkości" krwi, powstawanie skrzeplin w naczyniach krwionośnych
obejmujące duże i małe tętnice i żyły
pojawiają się w każdym wieku
główna przyczyna pogorszenia stanu zdrowia i wystąpienia zgonu około 3. dekady życia

pozostałe - niewystępujące u wszystkich chorych:

przepukliny pachwinowe
zmiany tłuszczowe w wątrobie
cienka, delikatna skóra z odbarwieniami, jasna cera, grube, szorstkie włosy
wysypka na twarzy (zaczerwienienie skóry policzków, ang. malar flushing)
niedokrwistość megaloblastyczna
zapalenie trzustki
spontaniczna odma opłucnowa

W diagnostyce należy uwzględnić wywiad (objawy występujące u dziecka, choroby w rodzinie) i badanie fizykalne dziecka (cechy charakterystyczne dla homocystynurii), a także wykonanie badań krwi obejmujących analizę poziomu aminokwasów we krwi i moczu, w tym całkowitej homocysteiny oraz metioniny; badanie aktywności syntetazy cystationiny w wybranych komórkach i tkankach oraz badania przesiewowe w kierunku mutacji CBS. Poziom cysteiny jest obniżony.

W Polsce, według aktualnego Programu Badań Przesiewowych Noworodków, wykonuje się badania przesiewowe w kierunku homocystynurii. Rodzinie osoby z homocystynurią należy zaproponować poradnictwo genetyczne.

Homocystynurię klasyczną różnicujemy z:

zespołem Marfana,
innymi przyczynami podwyższonego poziomu metioniny: niedobór reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, niewystarczająca synteza witaminy B12 prowadząca do nieprawidłowości w procesie remetylacji homocysteiny do metioniny.

Możliwości leczenia

Jeśli uda się rozpoznać chorobę u noworodka, zaleca się wdrożenie wczesnych terapii pozwalających na zachowanie sprawności intelektualnej oraz zapobieganie zaburzeniom rozwojowym i pozostałym. W późniejszym okresie trzeba mieć na uwadze prewencję stanów zakrzepowo-zatorowych i dalszych komplikacji.

Aktualnie medycyna dysponuje kilkoma możliwościami leczenia. Dla pacjentów, którzy pozytywnie reagują na leczenie witaminą B6, proponuje się dawki terapeutyczne tej substancji uzupełniane podażą witaminy B12 i kwasu foliowego.

U pacjentów, którzy nie reagują pozytywnie na leczenie pirydoksyną, proponowana jest dieta z ograniczeniem białka (zwłaszcza zwierzęcego) i ubogometioninowa (specjalne mieszanki żywieniowe z niską zawartością metioniny - MILUPA HOM 2 PRIMA), ale z suplementacją cysteiny. Taki sposób żywienia uzupełniany jest dawkami terapeutycznymi pirydoksyny w połączeniu z witaminą B12 i kwasem foliowym. Dodatkowo wdrażana jest bezwodna betaina (Cystadane), która może obniżać poziom homocysteiny (jest lekiem sierocym stosowanym w homocystynurii od 2007 r., dopuszczonym przez Unię Europejską).

Zatem leczenie ma na celu wyrównanie nieprawidłowości biochemicznych, a zwłaszcza utrzymanie poziomu homocysteiny w osoczu - poniżej 11μmol/L, a najlepiej poniżej 5μmol/L. Jest to możliwe, jeśli leczenie zostanie wcześnie wdrożone. Uzasadnione jest więc wykonywanie badań przesiewowych noworodków (krew na bibule przesiewowej) w kierunku homocystynurii.

Wady wynikające z przebiegu homocystynurii należy leczyć we właściwy im sposób. Zwichnięcia soczewek zaopatruje okulista poprzez wykonanie zabiegu. Wady szkieletowe powinny zostać zbadane przez ortopedę i ewentualnie skorygowane operacyjnie. Należy jednak mieć na uwadze dużo większe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po znieczuleniach i operacjach u chorych na homocystynurię klasyczną. Ryzyko jest wysokie, jeśli poziom homocysteiny w osoczu przekracza 50 μmol/L i wówczas znieczulenie jest przeciwwskazane. Przed zabiegiem operacyjnym trzeba zbadać poziom homocysteiny oraz czynnika krzepnięcia VII w osoczu, a także wdrożyć dietę nieskobiałkową, niskometioninową z uwagi na powikłania zakrzepowo-zatorowe. Po zabiegu rozważa się podanie czynników przeciwzakrzepowych mając na uwadze ocenę funkcji metabolicznych pacjenta oraz czynniki ryzyka naczyniowego.

Stany nagłe - postępowanie

Ustalenie wrażliwości lub oporności na leczenie witaminą B6 (podawanie witaminy w dawce 100 mg/kg m.c./dziennie, nie przekraczając dawki 1000 mg na dzień).
Leczenie epizodów naczyniowych – dieta niskobiałkowa, wysokoenergetyczna w formie węglowodanów i tłuszczów lub wlew 10% dekstrozy oraz lipidów – nie zaleca się podawania białek.
Jeżeli pacjent przyjmuje mieszankę aminokwasów bez metioniny - można ją podać oraz uzupełnić betainę (100mg/kg m.c./dzień doustnie) i kwas foliowy (10mg/dzień doustnie).
W razie wystąpienia powikłań naczyniowych, problemów psychicznych lub jeśli planowana jest operacja - należy szybko skontaktować się z ośrodkiem eksperckim zajmującym się pacjentami z homocystynurią po szczegółowe informacje

Na podstawie:

National Organization for Rare Disorders. Homocystinuria due to Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. 2015
Genetics Home reference. Homocystinuria. 2011
Orphanet. Classic homocystinuria. 2007
Orphanet. Emergency Guidelines. 2007

Wrodzona dysplazja kręgowo-nasadowa jest rzadko występującym rodzajem osteochorndrodysplazji, czyli dysplazji szkieletowej. Dysplazją określamy zaburzenia rozmieszczenia i funkcji komórek w danej tkance, w tym przypadku kostnej. Choroba dotyka kręgosłupa ("spondylo-") oraz końcówek kości, czyli ich nasad ("-epiphyseal"). Pacjenci z opisywaną dysplazją są niskiego wzrostu, obserwuje się u nich wspomniane nieprawidłowości w obrębie nasad kości (niedorozwój, pofragmentowanie chrząstki i kości), a także spłaszczenie trzonów kręgów. Towarzyszą temu zaburzenia słuchu i wzroku. Dysplazja widoczna jest już od urodzenia, gdyż jest to wada wrodzona ("congenita"), a rozwija się już w okresie prenatalnym.

Synonimy:

ang. Congenital spondyloepiphyseal dysplasia, SEDC, łac. Spondyloepiphyseal dysplasia congenita - wrodzona dysplazja kręgowo-nasadowa
ang. Spranger-Wiedemann disease - choroba Sprangera-Wiedemanna
ang. SED, Congenital Type - SED typ wrodzony

Zapadalność: 1 : 100 000 żywych urodzeń. Mężczyźni i kobiety chorują w podobnych proporcjach. Do 2008 r. opisano ponad 175 przypadków.

Przyczyny i dziedziczenie

Choroba jest spowodowana mutacją w genie COL2A1 (locus 12q13.11-q13.2), dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Gen COL2A1 zawiera instrukcje dla prawidłowego wytwarzania kolagenu typu II. Ten typ kolagenu można znaleźć głównie w chrząstce i ciałku szklistym oka. Gen COL2A1 jest niezbędny do prawidłowego rozwoju kości i tkanki łącznej, zatem jego mutacje zaburzają ten rozwój.

From: pubs.rsna.org/doi/pdf/10.1148/94.2.313

Objawy i diagnostyka
Do charakterystycznych zmian w przebiegu wrodzonej dysplazji kręgowo-nasadowej zaliczamy:

niskorosłość, czyli karłowatość,
krótki tułów i szyję,
szeroką, beczkowatą klatkę piersiową, możliwa też klatka piersiowa kurza,
skrócone kończyny górne i dolne,
stopę końsko-szpotawą,
kolana koślawe lub szpotawe,
biodra szpotawe,
rozszczep podniebienia,
płaskie rysy twarzy, możliwy niedorozwój kości policzkowych,
hiperterolyzm oczny,
zaburzenia oczne: oczopląs, wrodzona zaćma, jaskra, odwarstwienie siatkówki (obecność błysków w polu widzenia może być pierwszą oznaką tego stanu), krótkowzroczność, zwyrodnienie ciałka szklistego
osłabienie słuchu,
cechy radiologiczne: spłaszczenie trzonów kręgów, płaskie panewki stawów, opóźnienie kostnienia głowy kości udowej ze zmianami zwyrodnieniowymi,
we wczesnym dzieciństwie: ograniczenie ruchomości stawów i zapalenia stawów,
normalny poziom inteligencji, ale możliwe opóźnienia w niektórych etapach rozwojowych.

Zmiany radiologiczne
Hoomaert K. P. et all. 2006

Po urodzeniu, u niektórych dzieci mogą wystąpić trudności w oddychaniu z powodu małych rozmiarów klatki piersiowej. Zmniejszają się one w miarę przybywania lat. W okresie dzieciństwa występuje nadmierna lordoza lędźwiowa i kifoskolioza, które mogą potęgować zaburzenia oddychania, doprowadzając do restrykcyjnej choroby płuc (której powikłaniami są: bezdech senny, częste infekcje oraz niewydolność krążenia). Kręgosłup jest niestabilny (niestabilność kręgów odcinka szyjnego doprowadzająca do mielopatii szyjnej), co stwarza ryzyko uszkodzeń rdzenia kręgowego i związanych z tym objawów np. zaburzenia czucia i niedowłady. U dzieci może wystąpić hipotonia mięśniowa i osłabienie mięśni, które wraz z wadami postawy skutkują opóźnieniem nauki chodu i jego zaburzeniami (chód kaczkowaty).

W stawach takich jak kolana, biodra, łokcie, rozwija się sztywność lub ograniczenie ruchomości (rozciągania). Już w młodym wieku doskiewiera ból, zapalenie i zwyrodnienia stawów. Obserwowane są także zwichnięcia stawów, w tym biodrowych. Z powodu zmian zwyrodnieniowych kręgosłupa może rozwinąć się rwa kulszowa. Wady wynikające z choroby raczej nie powinny wpływać na długość życia.

Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu cech klinicznych i wykonaniu różnych badań. Podejrzenie choroby można wysnuć podczas USG prenatalnego i po urodzeniu dziecka. Należy wykonać dziecku pełną diagnostykę radiologiczną. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny jest przydatny do uwidocznienia wad nadających się do korekcji chirurgicznych. Badania genetyczne są możliwe do wykonania, ale w specjalistycznych ośrodkach.

Diagnostyka różnicowa:

pozostałe osteochondrodysplazje,
dysplazja kręgowo-nasadowa późna,
wieloogniskowa dysplazja nasadowa,
zespół Morquito - mukopolisacharydoza typu IV.

Możliwości leczenia

Opieka nad małym pacjentem powinna być kompleksowa i polegać na współpracy wielu specjalistów, w tym neonatologów i pediatrów, genetyków, ortopedów, radiologów, okulistów, reumatologów, audiologów, fizjoterapeutów i pielęgniarek. Pacjent i jego rodzina powinni znaleźć się pod opieką poradni genetycznej i psychologicznej w razie potrzeby.

Wrodzona dysplazja kręgowo-nasadowa jest chorobą niewyleczalną. Proponowane są metody leczenia objawowego i wspierającego. Niektóre wady, jak np niestabilność odcinka szyjnego kręgosłupa, wady bioder, skoliozy - wymagają korekcji ortopedycznych. W przypadku wad oczu, również proponowany bywa zabieg okulistyczny. Zaleca się rehabilitację ruchową, by wzmocnić mięśnie i nie dopuścić do zaników mięśniowych. Należy wiedzieć, że osobom z wrodzoną dysplazją kręgowo-nasadową odradza się uprawianie sportów kontaktowych i innych aktywności, które mogą spowodować uraz głowy lub szyi.

Utrudnienia dla anestezjologa:

krótka szyja,
niestabilność kręgosłupa szyjnego,
zmniejszona pojemność płuc i małych rozmiarów drogi oddechowe,

to czynniki, które stanowią trudności dla anestezjologa podczas znieczulenia ogólnego i w okresie pooperacyjnym, dlatego tez pacjent musi zostać szczegółowo zbadany przed znieczuleniem. Trzeba zadbać o pełne wyposażenie sali operacyjnej w sprzęt do trudnej intubacji.

Na podstawie:

Spondyloepiphyseal dysplasia congenita. Orphanet. 2009
Spondyloepiphyseal dysplasia congenita. Genetics Home Reference. 2008
Spondyloepiphyseal dysplasia congenita. National Organization for Rare Disorders. 2015

Malfrormacja Abernethy'ego to bardzo rzadko występujące wady naczyń żylnych trzewnych,których istotą są anomalie żył prowadzących krew z jelit i śledziony. Nieprawidłowo omijają one wątrobę i odprowadzają krew do żył systemowych. Ta wrodzona przetoka wrotna wynika z przetrwałych naczyń zarodkowych. Wyróżniamy dwa typy malformacji - I i II. Przetoki typu I wydają się dotyczyć płci żeńskiej, natomiast w przypadku typu II nie obserwuje się zależności płciowej.

Synonimy:

malformacja Abernethy'ego, ang. Abernethy's malformation,
malformacje Abernethym ang. Abernethy malformations,
wrodzony brak żyły wrotnej, ang. Congenital absence of the portal vein, Congenitally absent portal vein,
wrodzona pozawątrobowa wrotno-układowa przetoka, ang Congenital Extrahepatic Portosystemic Shunts.

Rozpowszechnienie: 1:30 000.

Przyczyny
Wada rozwojowa - przetrwałe naczynie zarodkowe. Brak przepływu przez żyłę wrotną powoduje niewystarczające dostarczanie czynników wzrostu i hormonów, co może być również ważnym czynnikiem etiologicznym.

Objawy i diagnostyka
Wyróżniamy dwa typy wrodzonej pozawątrobowej przetoki wrotno-systemowej:
I – całkowity brak wewnątrzwątrobowych gałęzi żyły wrotnej,
II – obecne gałęzie żyły wrotnej z przetoką wrotno-systemową bok do boku na różnych poziomach dorzecza żyły wrotnej.

IVC: inferior vena cava - żyła główna dolna; SV: splenic vein - żyła wątrobowa;

SMV: superior mesenteric vein - żyła krezkowa górna; PV: portal vein - żyła wrotna; Shunt - przetoka.

(Spruijt A.O., Bogaard H.-J., Vonk-Noordegraaf A. 2013)

W typie I stwierdza się wrodzony brak żyły wrotnej z pełnym przekierowaniem krwi do żył układowych, jak żyła główna dolna, żyły nerkowe i biodrowe. W podtypie Ia występuje oddzielny odpływ krwi z żyły krezkowej górnej i śledzionowej do żył układowych. W podtypie Ib żyła krezkowa górna i śledzionowa łączy się tworząc krótkie pozawątrobowe żyły wrotne i odprowadza je do żyły układowej. Malformacja typu I może współwystępować np. z heterotaksją, polisplenią i wrodzonymi wadami serca.

Z kolei w typie II stwierdza się hipoplastyczną ("niedorozwiniętą") żyłę wrotną z przeciekiem krwi do żyły głównej dolnej poprzez bok do boku i komunikację pozawątrobową. Dużo rzadziej jest związana z innymi wadami wrodzonymi.

Objawy wrodzonej pozawątrobowej przetoki wrotno-systemowej można podzielić na związane z nieprawidłowym rozwojem wątroby; wynikające z przecieku wrotno-systemowego oraz wtórne do towarzyszących wad wrodzonych.

Objawy typu I występują u młodych ludzi, zwłaszcza u kobiet. Towarzyszą im wspomniane wcześniej wady wrodzone. Objawy typu II pojawiają się później (choć przedział wiekowy obejmuje od około 28. tygodnia życia płodowego, do... 69. roku życia) bez przewagi kobiet. Niepokojącymi objawami malformacji Abernethy'ego mogą być niewyjaśnione wysypki, sinica, cechy żółtaczki (podwyższona bilirubina, zażółcenie rogówek oka, ciemny mocz), obrzęk kończyn, palce pałeczkowate, spadek apetytu.

Do objawów związanych z nieprawidłowym rozwojem wątroby zaliczamy:

wykrywane przypadkowo zaburzenia funkcji wątroby,
degenerację tłuszczową i zanik wątroby,
żółtaczka przerywana i świąd,
rzadko zaburzenia przewlekłe i marskość,
wrodzona atrezja dróg żółciowych, torbiele dróg żółciowych, pęcherzyk żółciowy wewnątrzwątrobowy,
możliwa polisplenia (mnogie śledziony) i hipersplenizm (zespół dużej śledziony).

Połowa przypadków choroby związana jest z regeneracyjnym rozrostem guzkowym wątroby, ogniskowym guzkowym rozrostem, albo gruczolakiem wątrobowokomórkowym. Wykonywanie biopsji tych zmian nie jest konieczne, ale pacjent wymaga stałej obserwacji.

Zaburzeniami wynikającymi z przecieku wrotno-systemowego są:

wzrost poziomu amoniaku, galaktozy i innych toksycznych metabolitów we krwi,
encefalopatia wątrobowa, zwana też encefalopatią wrotno-systemową (około 15% chorych),
rozszerzenie naczyń płucnych, niedopasowanie wentylacji do perfuzji, zespół wątrobowo-płucny.

Pozostałe opisywane wady towarzyszące obejmują:

wrodzone wady serca,
heterotaksję (nieprawidłowe ułożenie narządów klatki piersiowej i jamy brzusznej),
polisplenię (mnogie śledziony),
malrotację jelit (niedokonany zwrot jelit),
zarośnięcie dwunastnicy,
trzustka pierścieniowata,
anomalie szkieletowe,
wady rozwojowe układu moczowo-płciowego,
przetoki tętniczo-żylne płucne,
ryzyko zatorów układowych.

Należy pamiętać, że do skutków wrodzonej pozawątrobowej przetoki wrotno-systemowej zaliczamy zwłaszcza: hiperamonemię, encefalopatię, guzki regeneracyjne wątroby oraz zespół wątrobowo-płucny.

Badania diagnostyczne niezbędne w rozpoznawaniu wrodzonej pozawątrobowej przetoki wrotno-systemowej:

zdjęcia rentgenowskie,
USG jamy brzusznej i USG Dopplera,
rezonans magnetyczny i tomografię komputerową jamy brzusznej z angiografią,
scyntygrafię wątroby,
biopsję wątroby,
angiografię konwencjonalną w niejasnych sytuacjach.

Wadę należy różnicować ze stanami o podobnym przebiegu, jak np. zakrzepica żyły wrotnej, marskość wątroby bez cech nadciśnienia wrotnego.

Możliwości leczenia
Nie obserwowano spontanicznego zamknięcia się przetoki. W typie pierwszym jedyną metodą leczenia jest przeszczep wątroby, a w typie drugim zamknięcie przetoki możliwe jest do wykonania na dwa sposoby:

embolizacja przetoki metodami radiologii interwencyjnej,
chirurgiczne zamknięcie przetoki.

Wczesne wdrożenie właściwego leczenia pozwala na ochronę przed powikłaniami przetok wrotno-systemowych.

Na podstawie:

Godlewski M. et all. Wrodzona pozawątrobowa przetokawrotno-systemowa zaopatrzonametodą radiologii interwencyjnej – opis przypadku. 88 Standardy Medyczne/Problemy Chirurgii Dziecięcej. 2014 T. 4 51-129
Knipe H. Weerakkody Y. Abernethy malformation. Radiopedia. Dostęp z dn 21.12.2015 r.
Howard ER, Davenport M. Congenital extrahepatic portocaval shunts--the Abernethy malformation. J. Pediatr. Surg. 1997;32 (3): 494-7. J. Pediatr. Surg. (link) - Pubmed citation
Alvarez AE, Ribeiro AF, Hessel G et-al. Abernethy malformation: one of the etiologies of hepatopulmonary syndrome. Pediatr. Pulmonol. 2002;34 (5): 391-4.doi:10.1002/ppul.10182 - Pubmed citation
Lisovsky M, Konstas AA, Misdraji J. Congenital extrahepatic portosystemic shunts (Abernethy malformation): a histopathologic evaluation. Am J Surg Pathol. 2011;35:1381–1390. doi: 10.1097/PAS.0b013e3182230ce4.
Sharma R, Suddle A, Quaglia A, Peddu P, Karani J, Satyadas T, Heaton N. Congenital extrahepatic portosystemic shunt complicated by the development of hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2015 Oct;14(5):552-7.
Alonso-Gamarra E, Parrón M, Pérez A, Prieto C, Hierro L, López-Santamaría M. Clinical and radiologic manifestations of congenital extrahepatic portosystemic shunts: a comprehensive review. Radiographics. 2011 May-Jun;31(3):707-22. doi: 10.1148/rg.313105070.
De Gaetano AM, Gui B, Macis G, Manfredi R, Di Stasi C. Congenital absence of the portal vein associated with focal nodular hyperplasia in the liver in an adult woman: imaging and review of the literature. Abdom Imaging 2004;29(4):455–459.CrossRef, Medline
Pathak A. et all. Abernethy malformation: a case report. BMC Pediatrics201212:57. DOI: 10.1186/1471-2431-12-57

Glikogenoza typu IX to grupa rzadkich chorób, których istotą jest zaburzenie metabolizowania glikogenu z powodu niedoboru kinazy fosforylazy. To jedne z najłagodniejszych postaci tzw. zaburzeń spichrzania glikogenu. Jeśli ktoś choruje na glikogenozę typu IX, wówczas w jego organizmie dochodzi do nieprawidłowego magazynowania glikogenu w wątrobie i/lub mięśniach, a sporadycznie również w sercu, zamiast jego prawidłowego wykorzystywania w okresie głodu lub wysiłku fizycznego. U pacjentów zwykle występuje powiększenie wątroby, zwane hepatomegalią oraz obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia) o nieznacznym nasileniu, a także opóźnienie wzrostu. W przypadku glikogenozy typu IX spadek poziomu glukozy we krwi występuje dopiero po długotrwałej głodówce. Warto wiedzieć, że objawy te zanikają wraz z wiekiem, dzieci choć początkowo rosną powoli, rozwijają się normalnie, a dorośli pacjenci stają się zwykle bezobjawowymi nosicielami choroby.

Synonimy:

GSD-IX (Glycogen Storage Disease IX type) - choroba spichrzeniowa glikogenu, glikogenoza, typu IX,
PhK deficiency (Phosphorylase Kinase deficiency) - niedobór kinazy fosforylazy.

Zapadalność: 1 : 100 000 urodzeń. Postacie glikogenozy typu IX obejmujące mięśnie lub wątrobę i mięśnie są rzadsze, a częstość ich występowania jest jeszcze nieznana.

Przyczyny i dziedziczenie

Przyczyną choroby są mutacje genetyczne. Najczęściej choroba jest dziedziczona w sposób sprzężony z płcią i wtedy dotyczy przedstawicieli płci męskiej (choć u kobiet nosicielek mutacji można stwierdzić łagodne powiększenie wątroby i rzadko objawy podobne do obserwowanych u mężczyzn). Istnieją również mutacje dziedziczone autosomalny recesywny, co będzie oznaczało, że mogą chorować zarówno chłopcy, jak i dziewczynki.

Objawy glikogenozy typu IX są wynikiem niedoboru kinazy fosforylazy. Kinaza fosforylazy to enzym, który odgrywa kluczową rolę w regulacji glikogenolizy i jest niezbędny do fosforylazowej aktywacji glikogenu.

W poniższej tabeli przedstawiono mutacje genetyczne odpowiedzialne za GDS-IX. W genach tych zapisane są instrukcje niezbędne dla prawidłowego wytwarzania podjednostek kinazy fosforylazy. Enzym ten składa się z 16 podjednostek, a każda z nich z czterech podjednostek: alfa, beta, gama i delta. Z podjednostek tych utworzone są przynajmniej dwa rodzaje kinazy fosforylazy: jedna najliczniej występująca w wątrobie; druga w mięśniach.

Nazwa genu	Dziedziczenie	Podjednostka	Lokalizacja chromosomowa	Zajęte tkanki i narządy
PHKA1	Sprzężone z płcią	Alpha1	Xq12-13	Mięśnie
PHKA2	Sprzężone z płcią	Alpha2	Xp22.2-p22.1	Wątroba
PHKB	Autosomalne	Beta	16q12-13	Wątroba i mięśnie
PHKG1	Autosomalne	Gamma1	p11.2	Niewiadome
PHKG2	Autosomalne	Gamma2	16p11.2-12.1	Wątroba
CALM1	Autosomalne	Delta1	14q24-q31	Niewiadome
CALM2	Autosomalne	Delta2	2p21	Niewiadome
CALM3	Autosomalne	Delta3	19q13.2-q13.3	Niewiadome

[www.agsdus.org]

Zarówno w wątrobie, jak i w mięśniach, kinaza fosforylazy odgrywa ważną rolę w dostarczaniu energii do komórek. Głównym źródłem energii komórkowej jest glukoza. Glukoza jest przechowywana w komórkach mięśni i wątroby w postaci glikogenu. W warunkach normalnych, czyli u zdrowych ludzi, glikogen może szybko zostać przetworzony przez organizm do glukozy, jeśli tylko jest ona potrzebna np. aby utrzymać prawidłowy poziom glukozy we krwi jeśli nie można przyjąć posiłku lub mieć energię podczas ćwiczeń fizycznych. Kinaza fosforylazy aktywuje enzym, który rozkłada glikogen. Osłabienie działania kinazy fosforylazy na skutek mutacji utrudnia prawidłowy rozpad glikogenu. Glikogen akumuluje się w tkankach, zamiast przekształcić się w glukozę i dostarczyć energii (stąd hipoglikemie).

Warto wiedzieć, że mutacje genu PHKB charakteryzuje raczej najłagodniejszy przebieg choroby. W przypadku mutacji PHKG2 objawy są poważniejsze i mogą odpowiadać za nawracające hipoglikemię oraz powiększenie wątroby, rzadko zwłóknienia i marskość tego narządu.

Diagnostyka genetyczna obecnie jest dostępna dla podjednostek: alfa-1, alfa-2 i gamma-2. Niewielu chorych miało mutacje w postaciach beta, delta-1 i delta-2.

Objawy i diagnostyka

Glikogenoza typu IX rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie i daje o sobie znać powiększeniem wątroby i powolnym wzrostem. Obraz choroby jest podobny do przebiegu glikogenozy typu VI. W typie IX istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii z powodu zaburzeń przemiany glikogenu do glukozy, co może skutkować pojawieniem się napadów drgawkowych. Może też wystąpić ketoza, czyli zwiększenie poziomu ciał ketonowych we krwi. Wystąpienie hipoglikemii hiperketotycznej jest bardziej prawdopodobne po wielogodzinnym głodzeniu i byciu na czczo. Hipoglikemii można jednak zapobiegać poprzez wysokowęglowodanową dietę z uwzględnieniem produktów spożywczych bogatych w skrobię kukurydzianą oraz właściwą podażą białek.

Nieprawidłowe akumulowanie glikogenu w narządach powoduje dalsze objawy chorobowe. Zajęcie wątroby może doprowadzić do jej podrażnienia i zapalenia, zwłóknienia, rzadziej marskości, a tym samym podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych we krwi i zwiększenia rozmiarów tego narządu (hepatomegalia).

Do pozostałych objawów glikogenozy typu IX zaliczamy:

opóźnienie wzrostu,
łagodne opóźnienie rozwoju ruchowego,
podwyższenie poziomu tłuszczów we krwi.

Objawy te ustępują w miarę przybywania lat. Dorośli osiągają prawidłowy wzrost i masę ciała.

Glikogenoza w głównej mierze dotyczy wątroby, rzadziej obserwuje się zajęcie mięśni. Jeśli dojdzie do gromadzenia się glikogenu w mięśniach, wówczas występują:

zmęczenie, osłabienie mięśni,
bóle i skurcze mięśni, zwłaszcza podczas ćwiczeń,
nietolerancja wysiłku,
dolegliwości mięśniowe mogą pogłębiać się w miarę upływu lat.

Objawy mięśniowe są zwykle łagodne. Jednakże GSD IX może powodować mioglobinurię, co jest efektem uszkodzenia mięśni szkieletowych. Wtedy mioglobina (białko mięśniowe magazynujące tlen) wydalana jest z moczem, który ma ciemne zabarwienie (brązowe lub czerwone).

Postacie glikogenozy typu IX

Glikogenoza typu IX może przebiegać w czterech różnych postaciach: a, b, c i d. Różni je miejsce występowania niedoboru kinazy fosforylowej, rodzaj i stopień nasilenia objawów, a czasem też wiek ich wystąpienia.

Glikogenoza typu IXa

glikogenoza IX sprzężona z płcią, związana z niedoborem fosforylazy kinazy wynikającym z mutacji PHKA2,
niedobór kinazy fosforylowej występuje w wątrobie,
stanowi około 75% glikogenoz typu IX,
hepatomegalia, hipoglikemia (powtarzająca się, pojawiająca się w nocy, po krótkim głodzeniu, z powodu zmniejszonego przyswajania; objawy: drżenie, drażliwość, niewyjaśnione zmęczenie, ból głowy, bladość skóry i szybkie bicie serca; możliwa hipoglikemia hiperketotyczna; związana z nudnościami i wymiotami) i opóźnienie wzrostu (ale chorzy osiągają normalny wzrost, możliwe opóźnienie dojrzewania; hipotonia i osłabienie mięśni w dzieciństwie),
różne nasilenie, możliwe włóknienie i marskość wątroby, choć rzadko.

Glikogenoza typu IXb

niedobór kinazy fosforylazy związany z PHKB,
niedobór kinazy fosforylowej w wątrobie i mięśniach,
objawy łagodniejsze niż w typie GSDIXa
hepatomegalia, hipoglikemia, hipotonia mięśniowa i osłabienie mięśni (nie zawsze mimo braku enzymu w mięśniach), opóźnienie wzrostu w dzieciństwie.

Glikogenoza typu IXc

niedobór fosforylazy kinazy wynikający z mutacji PHKA2,
niedobór kinazy fosforylowej w wątrobie,
objawy podobne do powyższych dwóch typów, ale bardziej nasilone,
powiększenie wątroby, nawracająca hipoglikemia, hipotonia i łagodne opóźnienie w rozwoju ruchowego u niektórych dzieci; opóźnienie wzrostu w dzieciństwie (większość osób osiągnie normalną wysokość w wieku dorosłym); rzadko splenomegalia (powiększenie śledziony).
hipoglikemia hiperketotyczna; ketoza z hipoglikemią, związane z nudnościami i wymiotami lub postem);
może wystąpić zwłóknienie lub marskość wątroby - ryzyko większe w porównaniu z typem a i c.

Glikogenoza typu IXd

niedobór kinazy fosforylazy związany z PHKA1
niedobór kinazy fosforylowej w mięśniach,
wątroba pozostaje nienaruszona,
początek objawów obserwowany w dzieciństwie i okresie dorosłości; ale w większości przypadków w wieku dorosłym,
postępujące osłabienie mięśni, zanik mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowe po wysiłku (bóle mięśni wywołane wysiłkiem), oraz nieprawidłowa sztywność mięśni po wysiłku, nietolerancja wysiłku,
warto wiedzieć, że wyraźne objawy mogą nie pojawić się wcale.

Różnicowanie

W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę chorobę von Gierkego, glikgenozę typu III, glikogenozę typu VI, czyli zespół Hersa, a także miopatie mitochondrialne i inne choroby metaboliczne o podobnych objawach: niedobór dehydrogenazy acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, niedobór transferazy palmitoilokarnitynowej II i niedobór kinazy fosfoglicerynianu oraz izolowany niedobór kinazy fosforylazy serca (występuje kardiomiopatia).

Diagnostyka
Niezbędnymi badaniami, które ułatwiają rozpoznanie choroby są:

wywiad i badanie fizykalne, USG jamy brzusznej,
badania krwi: podwyższony poziom enzymów wątrobowych, łagodnie podwyższony cholesterolu i trójglicerydów, hipoglikemia (mogą towarzyszyć jej drgawki), ketoza,
testy enzymatyczne: aktywność kinazy fosforylazy w czerwonych krwinkach (erytrocytów) lub w tkance wątrobowej (biopsja), ale trzeba mieć na uwadze, że normalna aktywność kinazy nie przesądza o braku rozpoznania,
w przypadku zajęcia mięśni: możliwy podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi; należy wykonać badanie aktywności kinazy fosforylazy w próbce mięśniowej (biopsja),
badania genetyczne (weryfikacja i potwierdzenie diagnozy).

Badania enzymatyczne i genetyczne wykonywane są jedynie w specjalistycznych laboratoriach.

Możliwości leczenia

Leczenie pacjentów z glikogenozą typu IX jest objawowe i profilaktyczne. Większość pacjentów nie wymaga specjalistycznego leczenia. Ich stan jednak powinien być monitorowany. Dziecko będzie wymagało konsultacji u genetyka, pediatry (kontrola przyjmowanych leków, dziecko nie powinno otrzymywać leków uszkadzających mięśnie), hepatologa, gastroenterologa, dietetyka, a także zajęć z fizjoterapeutą (łagodne, nieforsujące ćwiczenia) i opieki pielęgniarki.

Należy zapobiegać hipoglikemii poprzez regularne, częste przyjmowanie posiłków bogatych w węglowodany złożone z suplementacją surowej skrobi kukurydzianej, a czasem też żywienie nocne przez sondę dożołądkową (co jest szczególnie ważne w postaciach cięższych choroby). Niektóre osoby będą musiały przed snem spożywać wodny roztwór surowej skrobi kukurydzianej, aby nie dopuścić do nocnej hipoglikemii. Jeśli hipoglikemia lub ketoza rozwijają się, chorzy mogą być leczeni sproszkowanym polimerem glukozy Polycose® lub sokami owocowymi. W przypadku ich nietolerancji podawane są roztwory glukozy drogą dożylną (musi być założony venfoln do żyły, do którego podłącza się kroplówki z glukozą). W żywieniu doustnym odradza się nadmierne spożywanie cukrów prostych jak glukoza.

U pacjentów z mutacjami genów PHKA2 lub PHKB objawy zazwyczaj łagodnieją przez okres dojrzewania. Rokowanie w glikogenozie typu IX dotyczącej wątroby na ogół jest dobre. Prognozy w GSD-IX dotyczącej mięśni jeszcze nie są znane. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy istnieją długoterminowe komplikacje w życiu dorosłym. Badania w tym zakresie są ciągle prowadzone.

Jeśli konieczne jest wykonanie znieczulenia ogólnego u chorych z glikogenozą typu IX zaleca się profilaktykę hipertermii złośliwej, a także dożylne podawanie glukozy nawet jeśli glikemia jest w normie.

Na podstawie:

Glycogenoss IX type. National Organization for Rare Disorders. 2014 Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.
Glycogenoss IX type. Genetics Home Reference. 2015 Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.
Glycogenoss IX type. Orphanet. 2011 Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.
http://www.agsd.org.uk Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.
http://www.agsdus.org Dostęp z dn. 27.XII.2015 r.

Dystrofie obręczowo-kończynowe to grupa niejednorodnych pod względem klinicznym i genetycznym chorób mięśni szkieletowych. Opisano przynajmniej kilkanaście wariantów tych dystrofii, za które odpowiedzialne były mutacje różnych genów dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny, rzadziej dominujący. Cechą szczególną dystrofii obręczowo-kończynowych jest stopniowo postępujące osłabienie mięśni dosiebnych (ksobnych, bliższych, proksymalnych), zwykle obserwowane w drugiej dekadzie życia.

Synonimy:

LGMD - Limb-Girdle Muscular Dystrophies - dystrofie obręczowo-kończynowe,
pelvofemoral muscular dystrophy - dystrofia mięśniowa miedniczo-udowa,
proximal muscular dystrophy - proksymalna dystrofia mięśniowa.

Zapadalność: 1: 20 000 do 1 :50 000 w populacji.

Przyczyny i dziedziczenie
Wielogenowe. Dziedziczenie autosomalne recesywne lub dominujace (tabela poniżej).

Objawy i diagnostyka

Wszystkie postacie dystrofii obręczowo-kończynowej posiadają pewne cechy wspólne, choć czasem charakteryzuje je pewna odmienność. Zwykle pierwsze objawy pojawiają się w drugim dziesiątku życia, ale mogą też wystąpić znacznie później (6., 7. dekada życia).

Obserwowane jest osłabienie mięśni obręczy biodrowej, czasem z towarzyszącym zajęciem obręczy barkowej. Rzadko choroba rozpoczyna się od zajęcia mięśni obręczy barkowej.

Już we wczesnym etapie choroby badane jest zniesienie odruchów kolanowych. Ponadto może występować przerost mięśni łydek i czworogłowych ud. Ujawniają się też zaniki mięśniowe.

W sylwetce chorego można zaobserwować zmiany w postaci pogłębienia lordozy lędźwiowej i odstawanie łopatek. Nierzadko rozwijają się przykurcze.

Zmiany przykurczowe i skrzywienia kręgosłupa pojawiają się jeśli chory zostaje unieruchomiony. Przykurcze ścięgien Achillesa rozwijają się jednak wcześnie.

U niektórych pacjentów rozwija się kardiomiopatia (zwykle rozstrzeniowa, rzadziej przerostowa), a nawet zaburzenia połykania i niewydolność oddechowa.

Opisywane były przypadki pacjentów z szybkim i złośliwym przebiegiem choroby. Nie ma jednak dwóch tak samo chorujących pacjentów. Nawet w rodzinach stwierdza się różnie wyrażoną zmienność nasilenia objawów.

Postacie dystrofii obręczowo-kończynowej

Bardzo ważne jest zidentyfikowanie postaci dystrofii i powodującej jej mutacji, aby móc dokonać prognozy postępu choroby, jak również udzielić właściwego poradnictwa genetycznego i wskazówek terapeutycznych w przypadku wystąpienia komplikacji (niewydolność oddechowa, zaburzenia rytmu serca). Pełne badanie pacjenta i dokładna diagnostyka genetyczna powinna zostać zaoferowana również tym osobom, które zdiagnozowano w dalekiej przeszłości, po to aby mogły uzyskać pełną informację o rodzaju mutacji (możliwości dostępne dziś, nie były dostępne kiedyś).

DYSTROFIE OBRĘCZOWO-KOŃCZYNOWE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE
Postać	Mutacja i produkt genu	Locus	Cechy szczególne	Niepełnosprawność	Różnicowanie/ Fenotypy mutacji
LGMD1A miotilinopatia	MYOT miotilina	5q31.2	- początek w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości, - osłabienie mięśni proksymalnych czasem związane z dyzartrią i napięciem ścięgien Achillesa, z możliwym zajęciem mięśni ramion, - postęp bardzo powolny, - czasem rozwija się kardiomiopatia, - fenotyp pokrywa się z miopatiami miofibrylarnymi.	Osłabienie mięśni dystalnych. Nieliczne osoby korzystają z wózków inwalidzkich.	Różnicowanie: - miopatia nemalinowa, - miopatia central core, - miopatia odsiebna z osłabieniem strun głosowych i mięśni gardła. Mutacja genu występuje w miopatii miofibrylarnej
LGMD1B laminopatia	LMNA lamina A/C	1q22	- pierwsze objawy przed 20. rokiem życia, - powolna progresja - osłabienie mięśni proksymalnych - przerost łydek, łagodne przykurcze w łokciach lub ścięgnach Achillesa, - duże prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń pracy serca (arytmie i bloki).	Łagodne przykurcze. Arytmie i inne zaburzenia kardiologiczne około 25.-45. roku życia. Nagła śmierć.	Znane jest 7 różnych fenotypów, które nie tylko dotyczą mięśni: - dystrofia Emery'ego-Dreifuss'a (autosomalnie dominująca i recesywna), - neuropatia Charcot'a-Marie'a-Tooth'a typu 2, - rodzinna ogniskowa lipodystrofia, - dysplazja żuchwowo-obojczykowa, - progeria typu Hutchinson'a-Gilford'a
LGMD1C kaweolinopatie	CAV3 kaweolina 3	3p25.3	- początek objawów we wczesnym dzieciństwie, - bolesne skurcze mięśni po wysiłku fizycznym, - osłabienie mięśni proksymalnych od łagodnego do umiarkowanego stopnia, - przerost mięśni łydek, - osłabienie mięśni może być powolne lub szybkie.		Mutacja CAV3 jest także przyczyną: - izolowanej hiperCKemii, - miopatii z falowaniem mięśni, - miopatii odsiebnej, - kardiomiopatii przerostowej.
LGMD1D desminopatia	DES desmina	2q35	- początek we wczesnej dorosłości, ale może ujawnić się nawet około 6. dekady życia, - bardzo rzadka postać,. - postępujące osłabienie początkowo mięśni obręczy biodrowej, przed rozprzestrzenieniem się na kończyny, ale pacjenci są w stanie chodzić, - może wystąpić kardiomiopatia rozstrzeniowa i zaburzenia rytmu serca.	Wszystkie osoby są w stanie chodzić.	Opisano fenotyp rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej z zaburzeniami przewodzenia i dystrofią mięśniową. Mutacja występuje w miopatii miofibrylarnej
LGMD1E	DNAJB6 DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member B6.	7q36.3	- początek w dzieciństwie, - powolna progresja, - osłabienie mięśni bliższych kończyn górnych i dolnych, - mogą pojawić się trudności w połykaniu i przykurcze, - choroba serca występuje około 1-2 dekady po wystąpieniu osłabienia mięśni.	Osoby chore będą zmuszone korzystać z wózka inwalidzkiego około 45.-62. roku życia.
Dla postaci LGMD1F, LGMD1G i LGMD 1H (objawy: osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach dolnych, początek w różnym wieku; typ 1F – możliwe już we wczesnym dzieciństwie; później zależne od typu osłabienie mięśni dystalnych lub proksymalnych) jeszcze nie ustalono przyczyn genetycznych. W piśmiennictwie medycznym opisano też LGMD o innym niż powyższe przebiegu, ale nie zidentyfikowano również mutacji za nie odpowiedzialnych. Z biegiem czasu lista dystrofii obręczowo-kończynowych na pewno się powiększy.
DYSTROFIE OBRĘCZOWO-KOŃCZYNOWA AUTOSOMALNE RECESYWNE
Postać	Mutacja i produkt genu	Locus	Cechy szczególne	Niepełnosprawność	Różnicowanie/ Fenotypy mutacji
LGMD2A kalpainopatia	CAPN3 kalpaina 3	15q15.1	- początek od wczesnego dzieciństwa do 4. dekady życia, - trudności w bieganiu, chodzeniu, chodzeniu na palcach, rzadko sztywne plecy, - osłabienie mięśni proksymalnych (prostowniki i przywodziciele bioder normalne), odstające łopatki, - atrofia mięśni łydek, - wczesne pojawienie się skoliozy.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 11-28 lat od pierwszych objawów.	Inne fenotypy: - izolowana hiperCKemia
LGMD2B dysferlinopatia	DYSF dysferlina	2p13.2	- początek w drugiej-trzeciej dekadzie życia, - niezdolność do stania na palcach, trudności w bieganiu i chodzeniu, - osłabienie mięśni dystalnych i/lub miedniczo-udowych, - rzadko przejściowy przerost łydek i bolesny obrzęk łydek, - serce i mięśnie oddechowe nie są zajęte.		Inne fenotypy: - dysferlinopatia ze sztywnym kręgosłupem, - miopatia dystalna mięśni przednich przedziałów, - zespół dystrofii obręczowo-kończynowej, - miopatia Miyoshi z osłabieniem mięśni i atrofią u młodych dorosłych.
LGMD2C gammasarkoglikanopatia	SGCG gammasarkoglikan	13q12.12	- początek w dzieciństwie do wieku nastoletniego, - całkowite trudności w bieganiu i chodzeniu, - osłabienie mięśni proksymalnych, - przerost łydek, - przykurcze i skoliozy pojawiają się późno.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 15. roku życia.
LGMD2D alfasarkoglikanopatia	SGCA alfasarkoglikan	17q21.33	- początek w od wieku nastoletniego do wczesnej dorosłości, - częściowe trudności w bieganiu i chodzeniu.		Inne fenotypy: - kardiomiopatia typu 1C.
LGMD2E betasarkoglikanopatia	SGCB betasarkoglikan	4q12
LGMD2F deltasarkogilikanopatia	SGCD deltasarkoglikan	5q33.3
LGMD2G	TCAP teletonina	17q12	- początek w dzieciństwie i wieku nastoletnim, u kobiet lżejszy przebieg, - trudności w bieganiu, chodzeniu, opadanie stopy, - osłabienie mięśni proksymalnych i dystalnych w kończynach dolnych, proksymalnych w górnych.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 18 lat od pierwszych objawów.	Inne fenotypy: - kardiomiopatia typu 1N.
LGMD2H	TRIM32 (ang, tripartite motif containing 32)– białko z „rodziny” TRIM	9q33.1	- początek w pierwszej dekadzie życia, - osłabienie mięśni twarzy („płaski uśmiech”), chód kaczkowaty, trudności z chodzeniem po schodach, - osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach dolnych i szyi, - zanik mięśni łydek.	Później, w dalszym życiu.	Inny fenotyp: - mioaptia sarkotubularna.
LGMD2I proteinopatia związana z fukutyną	FKRP białko związane z fukutyną	19q13.32	- początek we wczesnym dzieciństwie do 3. dekady życia, - trudności w bieganiu i chodzeniu, - osłabienie mięśni proksymalnych w kończynach górnych – większe niż w dolnych, - przerost mięśni łydek, - skoliozy występują rzadko i późno.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego około 23-26 lat od pierwszych objawów.	Inne fenotypy: - dystrofia wrodzona z przerostem mięśni typu 1C, - gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2J	TTN titina	2q31.2	- początek w dzieciństwie, do 3. dekady życia, - osłabienie mięśni proksmalnych.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego średnio 20 lat od pierwszych objawów.	Inne fenotypy: - dystroia mięśniowa piszczelowa, - kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1G, - kardiomiopatia przerostowa .
LGMD2K	POMT1 białko kompleksu enzymatycznego O-mannozylotransferazy 1	9q34.13	- początek we wczesnym dzieciństwie, - męczliwość, trudności z chodzeniem po schodach i z bieganiem, - opóźnienie poznawcze z łagodnymi opóźnieniem mowy, - łagodne osłabienie mięśni, większe w mięśniach proksymalnych niż dystalnych, - przerost łydek i ud, - przykurcze w obrębie kostek, możliwe też w innych stawach	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego może zaistnieć w wieku nastoletnim. Chorzy mogą pozostać sprawni ruchowo.	Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2L anoktaminopatia	ANO5 anoktamina 5	11p14.3	- początek we wczesnej dorosłości do około 5. dekady życia, - osłabienie mięśni bliższych kończyn dolnych i górnych, trudności w staniu na palcach, - osłabienie mięśni miedniczo-udowych bliższych lub dystalnych kończyn dolnych, - zanik mięśni czworogłowych, dwugłowych uda, półbłoniastych, półścięgnistych oraz długłowych ramienia, - przykurcze w nadgarstkach, palcach i ścięgnach Achillesa.	Nie zgłaszano potrzeby korzystania z wózków inwalidzkich.	Gen związany z miopatią Miyoshi i ang. gnathodiaphyseal dysplasia.
LGMD2M	FKTN fukutyna	9q31.2	- początek we wczesnym dzieciństwie, - osłabienie mięśni o wczesnym początku, - trudności w wychodzeniu po schodach, - poważne osłabienie mięśni na skutek chorób współwystępujących, odpowiadające na leczenie sterydami, - osłabienie mięśni bliższych kończyn dolnych większe niż w kończynach górnych, - przerost mięśni łydek, ud i tricepsów, - nie zgłaszano występowania przykurczów	Nie zgłaszano potrzeby korzystania z wózków inwalidzkich.	Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2N	POMT2 białko kompleksu enzymatycznego O-mannozylotransferazy 2	14q24.3	- początek we wczesnym dzieciństwie; bezobjawowe w 5 roku życia - powolność w bieganiu i wstawaniu, - przerost mięśni łydek, - odstające łopatki i łagodna lordoza lędźwiowa, - niepełnosprawność intelektualna.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 20. roku życia u jednego pacjenta.	Gen związany z zespołem Walker'a-Warburg.
LGMD2O	POMGNT1 białko transmembrany typu II	1p34.1	- początek w wieku nastoletnim, - trudności w podnoszeniu się z pozycji siedzącej i wchodzeniu po schodach, - poważna krótkowzroczność, - osłabienie mięśni proksymalnych większe niż w dystalnych, - przerost łydek i mięśni czworogłowych, - zanik mięśni dwugłowych uda, półbłoniastych, półścięgnistych oraz naramiennych, - przykurcze w kostkach.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 19. roku życia u jednego pacjenta.	Gen związany z wrodzoną dystrofią mięśniową-dystroglikanopatią z opóźnieniem umysłowym B3 i dystrofia mięśniową-dystroglikanopatią obręczowo-kończynową C3.
LGMD2Q	PLEC plektyna	8q24.3	- początek we wczesnym dzieciństwie, - opóźnienie rozwoju ruchowego, - trudności z wchodzeniem po schodach, - osłabienie mięśni proksymalnych, - możliwy zanik mięśni łydek i wiele przykurczów.	Potrzeba korzystania z wózka inwalidzkiego w 24. roku życia u jednego pacjenta.	Inne fenotypy: - epidermolysis bullosa simplex (pęcherzowe oddzielanie naskórka) z postępującą dystrofią mięśniową, - zespół miasteniczny o późnym początku.

W diagnostyce szczególne znaczenie mają: wywiad i badanie fizykalne (historia choroby, badanie funkcjonowania i siły mięśni, stwierdzenie charakterystycznych objawów), biopsja mięśnia (w próbkach dokonuje się oceny poziomu określonych białek w komórkach mięśnia; badanie można wykonać metodami: barwienia immunologicznego, immunofluorescencyjną lub Western biot (immunoblot) i jest pomocne w określeniu typu dystrofii na podstawie niedoboru określonych białek w komórkach mięśniowych), EMG - elektromiografia (pozwala wykluczyć choroby neuronu ruchowego, neuropatię, choroby nerwowo-mięśniowe, jak zespoły miasteniczne) oraz badania laboratoryjne (np. poziom kinazy kreatynowej - wysoki jeśli dochodzi do uszkodzenia mięśni; nie występuje u wszystkich; obserwuje się, że CK jest znacznie wyższe w dystrofiach recesywnych) i testy genetyczne ("złoty standard").

Dla chorych, którzy pomimo osłabienia mięśni obręczowo-kończynowych, nie posiadają wyjaśnienia genetycznego, utworzono darmowy program diagnostyczny, dostępny pod linkiem:

LGMD-diagnosis.org

Możliwości leczenia

Dotychczas nie opracowano skutecznej terapii dla pacjentów z dystrofiami obręczowo-kończynowymi. Żadna z postaci nie jest wyleczalna. Oferowana jest terapia objawowa i podtrzymująca, zwłaszcza z uwzględnieniem fizjoterapii i terapii zajęciowej. Pacjent powinien zostać otoczony opieką genetyka, neurologa, lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, kardiologa, a w razie wystąpienia niewydolności oddechowej - anestezjologa.

Należy zapobiegać przykurczom, a powstające wady jak skolioza i przykurcze ścięgien Achillesa warto konsultować z doświadczonym ortopedą i wdrożyć indywidualnie dobrane leczenie (nie wyklucza się operacji). Aby poprawić możliwości poruszania się zaleca się korzystać ze sprzętu ortopedycznego (łuski) i udogodnień, jak balkoniki, walkery, laski i kule. Konieczne bywa też stosowanie wózków inwalidzkich i elektrycznych.

Nie bez znaczenia jest także właściwe żywienie pacjentów z dystrofią mięśniową, gdy z deficyty kaloryczne doprowadzają do dalszego uszkodzenia mięśni. Należy spożywać małe objętościowo posiłki, regularnie co kilka godzin, z dobrej jakości produktów. Powinny uwzględniać każdy rodzaj składnika odżywczego (węglowodany złożone, białko, tłuszcze, witaminy i pierwiastki).

Jeśli u pacjenta występują zaburzenia połykania i krztuszenie się - bezpieczniej będzie założyć sondę dożołądkową lub wykonać przezskórną endoskopową gastrostomię i karmić pacjenta przez nie. Trzeba pamiętać, aby podczas karmienia chory siedział lub miał uniesioną górną połowę ciała.

Ponadto należy regularnie kontrolować stan serca (EKG, USG serca) i w razie potrzeby wdrożyć leki normujące pracę serca. W razie wystąpienia niewydolności oddechowej konieczna jest hospitalizacja, najczęściej na oddziale intensywnej terapii. Wdrażana jest nieinwazyjna wentylacja mechaniczna, a w ostateczności wykonuje się tracheostomię. Trzeba być świadomym, ze nie dojdzie do tego u wszystkich pacjentów z dystrofią obręczowo-kończynową.

U pacjentów unieruchomionych na wózkach inwalidzkich, czy też w łóżku należy stosować profilaktykę przeciwodleżynową (materace, podkładki, krążki przeciwodleżynowe; zmiany pozycji co około 2 godziny; nacieranie skóry środkami pielegnacyjnymi). Profilaktyką tą obejmujemy także chorych wentylowanych nieinwazyjnie - należy chronić twarz, a zwłaszcza nos i brodę przed rozwinięciem się odleżyn na skutek zbyt silnego przylegania maski do wentylacji mechanicznej (właściwy dobór maski, zabezpieczenie grzbietu nosa plastrem, pielęgnacja twarzy w chwilach, gdy pacjent nie stosuje maski).

Na podstawie:

Pegoraro E., Hoffman E. Limb-Girdle Muscular Dystrophy Overview. Gene reviews. Initial Posting: June 8, 2000; Last Update: August 30, 2012
Pruszczyk-Kostera A., Radwańska A., Ryniewicz B. Dystrofie mięśniowe. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2010
National Organization for Rare Disorders. Limb-girdle muscular dystrophies. 2012

Leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą mózgu to rzadka choroba neurodegeneracyjna dotycząca ośrodkowego układu nerwowego. Jej przyczyną są różne mutacje genetyczne. Pierwsze objawy obserwowane są już w dzieciństwie i obejmują napady ataksji (niezborność ruchowa) i spastyczności (nieprawidłowe napięcie mięśni oporne na bierne rozciąganie kończyny). Ten rodzaj leukoencefalopatii cechuje powolny i stopniowy przebieg. Jednak w miarę progresji, pacjent staje się niepełnosprawny ruchowo. Dotychczas nie opracowano skutecznej terapii pozwalającej choćby zatrzymać postępowanie choroby.

Istota biała to tkanka mózgowa znajdująca się pod korą mózgu. Jest zbudowana z aksonów i dendrytów, czyli wypustek komórek nerwowych otoczonych tłuszczową osłonką mielinową. Zadaniem osłonki mielinowej jest izolacja, ochrona i przyspieszanie przebiegu impulsów nerwowych. Dzięki niej, istota biała u żywych organizmów ma kolor żółtawy - z uwagi na bogate unaczynienie (kolor biały widoczny jest dopiero po śmierci, podczas badań sekcyjnych). Prawidłowo rozwinięta istota biała pełni ważną rolę w procesie uczenia się. Jej niedobory występują m.in. w chorobach neurodegeneracyjnych jak stwardnienie rozsiane.

Synonimy:

CACH syndrome - zespół CAH,
childhood ataxia with central nervous system hypomyelination - dziecięca ataksja z hipomielinizacją ośrodkowego układu nerwowego,
Cree leukoencephalopathy - leukoencefalopatia Kri,
myelinosis centralis diffusa - rozlana mielinoza ośrodkowa,
vanishing white matter disease - choroba zanikającej istoty białej mózgu,
vanishing white matter leukodystrophy - leukodystrofia z zanikającą istota białą.

Rozpowszechnienie: nieznane. Mimo, że jest to choroba rzadka, uważa się, że jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna nieprawidłowości istoty białej mózgu.

Przyczyny i dziedziczenie

Leukoencefalopatia z zanikająca istotą białą mózgu jest związana z mutacjami genów: EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 oraz EIF2B5 (większosć mutacji), dziedziczonymi autosomalnie recesywnie. Geny te zawierają instrukcje dla wytwarzania pięciu podjednostek białka znanego jako eIF2B lub czynnik inicjacji. Bierze udział w zapoczątkowaniu - rozruchu, inicjacji - syntezy białek przez katalizowanie wymiany GDP-GTP na eIF2 umożliwiających przywiązanie metionylo-transferu-RNA do rybosomu. Mutacje powodują częściową utratę funkcji białka eIF2B (niemożność tworzenia kompleksów z innymi podjednostkami, utrudnienie przyłączenia białka do czynnika inicjacji). Zjawisko to skutkuje trudnościami w regulacji syntezy białek i radzeniu sobie ze zmieniającymi się warunkami i stresem. Uważa się, że komórki istoty białej są szczególnie narażone na nieprawidłowe reakcje na stres, co widoczne jest w objawach VWM. Wada eIF2B jest odpowiedzialna za niszczenie istoty białej, a czasem też jajników. Zdolność komórek glejowych do regulowania działania eIF2 może stanowić istotny mechanizm ochronny na stres.

Objawy i diagnostyka

U większości dzieci, objawy leukoencefalopatii z zanikającą istotą białą mózgu, objawów choroby raczej nie obserwuje się przy urodzeniu (chyba, że jest to postać o bardzo ciężkim przebiegu). Pojawiają się później, zwykle między 1., 5. rokiem życia. Obserwuje się opóźnienie rozwoju ruchowego, w tym pełzania lub chodzenia. Występują również zaburzenia ruchowe:

spastyczność - nieprawidłowe napięcie mięśniowe oporne na bierne rozciąganie, z towarzyszącymi wygórowanymi odruchami ścięgnistymi,
ataksja, czyli trudności z koordynacją ruchów,

a także osłabienie funkcjonowania psychicznego, ale nie tak wyraźne jak zaburzenia ruchowe. U niektórych dziewczynek występuje jeszcze dysgenezja gonad (nieprawidłowe ukształtowanie się jajników, z pierwotnym lub wtórnym brakiem miesiączki). Czasem stwierdza się także zanik nerwu wzrokowego i napady padaczkowe (nie są one typowym objawem).

Postacie ciężkie leukoencefalopatii z zanikającą istotą białą mózgu o wczesnym początku obserwowano wśród populacji Indian Kri oraz Chipewyan w Quebecu i Manitobie. Stąd też określenie VWM jako leukoencefalopatii Kri. Charakteryzują się małowodziem w ciąży, opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego, małogłowiem, przykurczami, zaćmą, ciężką encefalopatią, zapaleniem trzustki, powiększeniem wątroby i śledziony oraz niedorozwojem nerek.

Postacie o lżejszym przebiegu mogą być niedostrzegalne do okresu dojrzewania i wczesnej dorosłości, kiedy to jako pierwsze można zaobserwować problemy behawioralne i psychiatryczne.

U niektórych dziewcząt z łagodną VWM, jeśli przeżyją do okresu dojrzewania, stwierdza się zaburzenia funkcji jajników. Określana jest mianiem owarioleukodystrofii.

Progresja choroby jest niejednostajna, z okresami względnej stabilności stanu zdrowia, przerywanymi zaostrzeniami objawów. Osoby chore są szczególnie wrażliwe na infekcje z wysoką gorączką, łagodne urazy głowy, silny stres emocjonalny np. związany z przestraszeniem. Stresory te mogą indukować pierwsze objawy choroby, stać się przyczyną zaostrzenia występujących już objawów neurologicznych, czy też spowodować stan podobny do letargu lub nawet śpiączkę.

Postać (ze względu na początek objawów)	Cechy charakterystyczne
Prenatalna	- trzeci trymestr ciąży, małowodzie, obniżone ruchy płodu, - po urodzeniu: trudności w karmieniu, wymioty, hipotonia, łagodne przykurcze, zaćma (czasem zmętnienie typu „kropli oleju”), małogłowie, - apatia, padaczka lekooporna, bezdechy, śpiączka, - powiększenie wątroby i śledziony, niedorozwój nerek i jajników, zapalenie trzustki, - progresja szybka, wpływ stresu na progresję nie został określony, większość dzieci umiera w 1. roku życia.
Niemowlęca	- początek w pierwszym roku życia, szybka progresja, zgon około kilku miesięcy po zaobserwowaniu objawów, - drażliwość, stupor, szybka utrata zdolności ruchowych, może być związana z infekcją, - hipotonia, po czym napady padaczkowe o nagłym początku (3.-6. miesiąc życia), spastyczność, szybki oddech, wymioty – często z gorączką, regresja rozwoju, utrata wzroku, letarg, zahamowanie rozwoju głowy, śmierć około 2 lat.
Wczesno-dziecięca	- początkowo rozwój nieodbiegający od przyjętych norm, niekiedy łagodne opóźnienia rozwoju ruchowego lub mowy, - ataksja w wieku około 1. do 5. roku życia, - u niektórych drżenia z dysmetrią (niemożnością zahamowania ruchu w dowolnym czasie) lub spontaniczny stan śpiączki, bądź związany z łagodnym urazem głowy, czy też infekcją z gorączką, - następnie trudności w chodzeniu, drżenia, spastyczność z hiperrefleksją, dyzartria i napady padaczkowe, - po opanowaniu stanu, przebieg może być stabilny przez kilka lat, pod koniec choroby możliwy zanik nerwu wzrokowego i trudności w połykaniu, - obwód głowy zwykle w normie, choć zgłoszono poważnie postępujące jego powiększenie po drugim roku życia oraz mikrocefalię, - obwodowy układ nerwowy zazwyczaj nie jest dotknięty, choć donoszono o zajęciu nerwów czuciowych procesem chorobowym, - rokowanie jest zmienne nawet w obrębie jednej rodziny, począwszy od szybkiej progresji i zgonu od 1-5 lat od początku choroby, do powolnej progresji i śmierci po wielu latach od początku.
Późno-dziecięca/młodzieńcza	- pierwsze objawy między 5., a 15. rokiem życia, - powolnie postępująca diplegia spastyczna, -względnie zaoszczędzone zdolności poznawcze, - prawdopodobnie długotrwałe przeżycie z długimi okresami stabilności, a nawet powrotem; jednakże opisywano szybka progresję i śmierć po kilku miesiącach
Dorosłych	- zaburzenia behawioralne związane z pogorszeniem funkcji poznawczych są zgłaszane wcześniej niż zaburzenia neurologiczne, - ostre, przemijające objawy neurologiczne (zapalenie nerwu wzrokowego, niedowład połowiczy), porażenie rzekomoopuszkowe lub ciężkie bóle głowy, a także pierwotny i wtórny brak miesiączki u kobiet, - opisane były także postaci bezobjawowe i objawowe związane z dwoma mutacjami w jednym z genów oraz typowe zachorowanie rodzeństwa.

W celach diagnostycznych zaleca się zabranie szczegółowego wywiadu chorobowego, z uwzględnieniem historii rodziny, wieku wystąpienia niepokojących objawów i ewentualnych czynników wyzwalających nasilenie choroby. Należy wykonać pełne badanie neurologiczne. Ponadto zaleca się badania:

- rezonansu magnetycznego mózgu (w badaniu rezonansu magnetycznego stwierdza się leukoencefalopatię z zanikająca istotą białą mózgu, również przed początkiem wystąpienia objawów choroby),
- oftalmologiczne,
- genetyczne,
a także konsultacje: neurologiczną, okulistyczną, genetyczną, z fizjoterapeutą, terapeutą zajęciowym i terapeutą karmienia, jeśli dziecko tego wymaga.

Zmiany w obrazie rezonansu magnetycznego. doi:10.1038/ng764

Diagnostyka różnicowa powinna obejmować następujące choroby:

adrenoleukodystrofię sprzężoną z chromosomem X,
leukodystrofię metachromatyczną,
chorobę Krabbego,
chorobę Canavana,
megaloencefaliczna leukoencefalopatia z cystami podkorowymi,
zaburzenia mitochondrialne,
zaburzenia związane z PLP1 (choroba Pelizaeusa-Merzbachera, paraplegia spastyczna typu II sprzężona z chromosomem X),
CASADIL,
mutacje leminy B1,
stwardnienie rozsiane.

Możliwości leczenia

Dziecko powinno znaleźć się pod opieką doświadczonego pediatry i neurologa dziecięcego. Powinno być systematycznie badane przez wymienionych wyżej specjalistów. Zaleca się terapię fizykalną i rehabilitację ruchową w celu zapobiegania przykurczom, łagodzenia spastyczności i ataksji. Należy wykazać szczególną troskę o to, by dziecko nie doznawało nawet nieznacznych urazów głowy podczas ćwiczeń. Nie wolno dopuścić do przetrenowania i zmęczenia dziecka. Ćwiczenia powinny odbywać się w odciążeniu np. w basenie, z uwzględnieniem elementów zabawy.

Dla osób z hipotonią i osłabieniem mięśni w okolicy stawu skokowego poleca się stosowanie ortez i butów ortopedycznych. Trzeba też zapobiegać wadom postawy. Niekiedy konieczne jest wykonanie operacji kręgosłupa, ale powyżej 10. roku życia. Dzieci powinny też korzystać z możliwości kontaktu i zabawy z rówieśnikami. Ich stan intelektualny raczej pozostaje nienaruszony.

W przypadku napadów padaczkowych, zaburzeń zachowania i nastroju - stosuje się klasyczne leki - odpowiednio: przeciwpadaczkowe, uspokajające, przeciwlękowe i poprawiające nastrój.

W celu zapobiegania progresji choroby zaleca się profilaktykę wszelkich infekcji, m.in. poprzez szczepienia ochronne przeciw grypie, stosowanie niskich dawek antybiotyków w okresie zimowym, antybiotykoterapię w przypadku drobnych infekcji, a zwłaszcza obniżanie temperatury ciała, gdy ta ulega podwyższeniu. Można to robić stosując doustne niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwbólowe, a także wykonując okłady i obwijania chłodzące, bądź też kąpiele chłodzące.

Dziecko trzeba otoczyć troskliwą opieką i ograniczać do minimum sytuacje grożące urazem głowy. Warto zlikwidować w domu progi, przesuwalne dywaniki, zastosować dodatkowe oświetlenie i uchwyty, zabezpieczyć schody specjalnymi bramkami, zniwelować ostre krawędzie mebli, czy wreszcie zaopatrzyć dziecko w kask ochronny wykonany z gąbki i tkaniny.

Należy wiedzieć, że po urazie głowy, czy też znieczuleniu do poważnej operacji, dziecko wymaga obserwacji neurologicznej, gdyż może nastąpić pogorszenie się jego stanu prawdopodobnie z uwagi na stres towarzyszący takim wydarzeniom.

Historia Isabelli chorującej na VWM - "Nadzieja w genach"

W przypadku VWM istotne jest wprowadzenie kilku zmian do życia. Zaleca się unikać:

sportów kontaktowych,
czynności grożących urazem głowy,
nadmiernych stresów codziennych - emocjonalnych (przestraszenie) i fizycznych, jak np. wysoka temperatura.

Dotychczas nie opracowano skutecznej terapii dla pacjentów z leukoencefalopatią z zanikającą istotą białą. Leczenie kortykoseroidami i gammaglobuliną nie przyniosło pozytywnych efektów. Jednakże kortykosteroidy były wykorzystywane w przypadku sprzecznych wyników w stanach nagłych, w tym opornym na leczenie stanie padaczkowym.

Professor Orna Elroy-Stein z Tel-Aviv University jest jednym z niewielu naukowców na Świecie badającym pacjentów z leukoencefalopatią z zanikającą istotą białą mózgu. Prowadzi badania naukowe skupione wokół choroby, w tym znalezienia leku na VWM.

Opracowano na podstawie:

Leukodystrophy. NORD. 2013
Leukoencephalopathy with vanishing white matter. GHR. 2013
Schiffman R. et all. Childhood Ataxia with Central Nervous System Hypomyelination / Vanishing White Matter. GeneReviews® [Internet] Initial Posting: February 20, 2003; Last Revision: August 9, 2012
Bodzioch M. Zespół zanikającej istoty białej. Mp.pl 2010

rys. A. Nyberg

Zespół Möbiusa to rzadko występujący zespół wad wrodzonych obejmujących różne zaburzenia neurologiczne. Są to zwykle porażenia nerwów czaszkowych - głównie VI (odwodzący) i VII (twarzowy). Nerwy te odpowiadają za mimikę twarzy, mruganie powiekami i boczne ruchy oczu. Osoby z zespołem Möbiusa nie są w stanie uśmiechać się, poruszać oczami, marszczyć brwi, czy też mrużyć powiek. Niekiedy u pacjentów występują dodatkowe wady wrodzone np. rozszczep podniebienia, czy też deformacje rąk i stóp. Choroba widoczna jest już od urodzenia, choć bywa zdiagnozowana wiele lat później...

Synonimy:

congenital facial diplegia - wrodzona diplegia twarzowa,
congenital ophthalmoplegia and facial paresis - wrodzona oftalmoplegia i paraliż twarzy,
Möbius sequence - sekwencja Möbiusa,
Moebius syndrome - zespół Moebiusa,
Moebius congenital oculofacial paralysis - wrodzony oczno-twarzowy paraliż Moebiusa,
Moebius sequence - sekwencja Moebiusa,
Moebius spectrum - spektrum Moebiusa.

Rozpowszechnienie: dokładne nie jest znane. Naukowcy szacują, że zespół Möbiusa może dotyczyć
od 1:50 000 do 1:500 000 noworodków. Dane są rozbieżne z uwagi na niezdiagnozowanie zespołu we wczesnym okresie życia.

Przyczyny i dziedziczenie

rys. A. Nyberg

Przyczyny zespołu Möbiusa są nieznane, ale przypuszcza się, że w etiologii choroby dużą rolę może odgrywać kombinacja czynników środowiskowych i genetycznych. Czynnikiem ryzyka wystąpienia zespołu jest przyjmowanie niektórych leków i substancji podczas ciąży, np. kokaina.

W niektórych przypadkach rodzinnych zespół Möbiusa może być związany z nieprawidłowościami w obrębie konkretnych regionów chromosomów:
3, 10 lub 13.

Zespół dziedziczony jest sporadycznie. Nie musi występować w rodzinie osoba chora. Zdarzały się przypadki rodzinne, ale dotychczas nie określono konkretnego mechanizmu dziedziczenia.

Wiele cech zespołu wynika z zaniku lub niedorozwoju nerwu odwodzącego (IV) i twarzowego (VII) oraz innych odpowiedzialnych m.in. za mowę, żucie i połykanie. Zaburzenia rozwoju nerwów czaszkowych wiedzie do osłabienia mięśni twarzy lub paraliżu, który jest charakterystyczny dla zespołu Moebiusa. Oprócz wymienionych wyżej nerwów, nieprawidłowo rozwinięte mogą być:

- nerw podjęzykowy (ruchy języka),

- językowo-gardłowy i błędny (połykania i mowa),

- trójdzielny (żucie, czucie twarzy i jamy ustnej).

Istnieją podejrzenia, że cechy zespołu mogą wynikać ze zmian w przepływie krwi w pniu mózgu podczas wczesnych etapów rozwoju embrionalnego. Nie jest jasne, co wywołuje opisywane zmiany zakłócające rozwój nerwów czaszkowych. Przyczyny pozostałych objawów zespołu, w tym anomalii rąk i stóp również na dzień dzisiejszy pozostają nieznane.

Objawy i diagnostyka

Pierwszym głównym objawem zespołu Möbiusa jest osłabienie lub paraliż mięśni twarzy. U dzieci dostrzega się "niewydolność" ekspresji twarzy. Przejawia się to w braku możliwości:

- uśmiechania,

- unoszenia brwi,

- marszczenia brwi,

- prawidłowego ssania i połykania pokarmu podczas karmienia (może występować nadmierne ślinienie).

Ponadto u wielu dzieci z zespołem Möbiusa stwierdza się mikrognację, małe usta, zdeformowany, krótki język. Występują też nieprawidłowości w budowie podniebienia, jak rozszczep lub jest ono wysoko wysklepione (gotyckie). U dzieci z rozszczepem podniebienia częściej występuje zapalenie ucha środkowego i trudności z oddychaniem. Oprócz tego opisywane są wady uzębienia, jak ubytki, zatłoczenie i nieprawidłowe ustawienie. Powyższe wady są nie tylko defektem kosmetycznym, ale też stają się przyczyną dalszych zaburzeń, jak problemy z mową i spożywaniem posiłków.

U pacjentów z zespołem Möbiusa stwierdza się również objawy ze strony mięśni kontrolujących ruchy oczu w kierunku od przodu do tyłu. Osoby chore muszą też podczas czytania obracać głowę z jednej strony, na drugą lub śledzić ruchy obiektów poruszając głową, a nie samą gałką oczną. Ponadto mają problem z nawiązaniem kontaktu wzrokowego z powodu występującego zeza. Powieki pacjentów nie domykają się całkowicie podczas snu, czy też mrugania, zatem częstym objawem towarzyszącym jest suchość oczu i ich podrażnienie.

Do pozostałych cech zespołu Möbiusa zaliczamy:
- wady kości rąk i stóp (syndaktylia, niedorozwój lub brak palców; niedorozwój dłoni) oraz skoliozy,
- niedorozwój mięśni klatki piersiowej i piersi po jednej stronie, a także hipotonię mięśniową,
- niedorozwój (microtia) lub brak zewnętrznej części ucha (anotia),
- utratę słuchu (z powodu uszkodzenia nerwu VIII),
- opóźnienie rozwoju ruchowego, w tym raczkowania i chodzenia,
- zaburzenia ze spektrum autyzmu (zaburzenia komunikacji i interakcji społecznej), niepełnosprawność intelektualna - kontrowersyjne i trudne do jednoznacznego określenia z uwagi na wpływ wad fizycznych na funkcjonowanie społeczne; większość osób z tym zespołem cechuje normalny poziom inteligencji.

Diagnostyka zespołu opiera się na stwierdzeniu charakterystycznych cech, poznaniu historii pacjenta i dokładnej jego ocenie klinicznej. Nie ma specjalistycznych testów umożliwiających postawienie konkretnego rozpoznania. Dziecko powinno być skonsultowane przez doświadczonego pediatrę, neurologa dziecięcego i okulistę. Należy wykluczyć inne przyczyny paraliżu mięśni twarzy. Diagnostyka różnicowa powinna obejmować:

- zespół Polanda-Moebiusa,
- zespół ludzkiego HOXA1,
- zespół Melkerssona-Rosenthala,
- zespół Ramsaya-Hunta,
- porażenie mózgowe,
- wrodzona dystrofia mięśniowa,
- rdzeniowy zanik mięśni,
- zespół Guillaina-Barrego,
- stwardnienie rozsiane,
- choroby autoimmunologiczne,
- uraz mózgu, guzy/uszkodzenie pnia mózgu.

Możliwości leczenia
Zespół Möbiusa na dzień dzisiejszy pozostaje niewyleczalny. Każda osoba chora wymaga indywidualnego podejścia terapeutycznego. Powinna się znaleźć pod opieką multidyscyplinarnego zespołu medycznego, w tym pediatry, neurologa dziecięcego, chirurgów plastyków - specjalizujących się w korekcjach uszu i nosa, otolaryngologa, okulisty, ortopedy, stomatologa, ortodonty, audiologa, logopedy, fizjoterapeuty i pielęgniarki. Najlepiej gdy dziecko będzie objęte leczeniem przez specjalistów z centrum wad twarzoczaszki.

Możliwe jest wykonywanie operacji rekonstrukcyjnych paraliżu twarzy obejmujących przeszczepienie mięśnia i nerwu z innego obszaru twarzy lub ciała. Najnowszą metodą zabiegową jest tzw. operacja uśmiechu. Celem tych operacji jest zarówno korekcja defektu, jak i poprawa funkcjonalności twarzy np. żucie, mowa. Istotne jest również wdrożenie terapii logopedycznej, mowy, języka, komunikacji i treningu ustnych umiejętności ruchowych. Trudności w połykaniu i karmieniu również powinny zostać skonsultowane przez terapeutów karmienia. W razie potrzeby dziecku może zostać założona sonda dożołądkowa.

Korekcja rozszczepu podniebienia polega na zamknięciu nieprawidłowo rozwiniętej szczeliny w podniebieniu w 10.-12. miesiącu życia. Rozszczep podniebienia może upośledzać zdolność ssania u niemowlęcia, jak również sprzyja przedostawaniu się pokarmu do nosa. Po urodzeniu początkowo dziecko może otrzymywać pokarm przez sondę. Następnie należy zadbać o właściwą pozycję podczas karmienia dziecka (dziecko trzymamy niemal pionowo w minimalnym przechyleniu, z obserwowaniem twarzy dziecka i przełykania pokarmu) oraz specjalny smoczek do butelki dla dziecka i płytkę podniebienną.

W przypadku wad uzębienia zalecana jest konsultacja stomatologiczna i ortodontyczna. W razie konieczności usuwane są nieprawidłowo ukształtowane zęby i proponowane są aparaty ortodontyczne. Niezbędne jest również poinformowanie i egzekwowanie właściwej higieny jamy ustnej. Należy dokonywać regularnych kontroli u stomatologa.

Niedomykanie powiek stwarza ryzyko wysychania oczu. Dlatego też zaleca się stosować preparaty sztucznych łez i żele ochronne do oczu. Zez może zostać skorygowany przez okulistę, jednak specjaliści odradzają wykonywanie zabiegu, gdyż stan może poprawić się wraz z wiekiem.

U chorych z wadami rąk, stóp, kręgosłupa, klatki piersiowej, szczęki wykonywane są operacje rekonstrukcyjne. Ponadto zalecana jest u nich szeroko pojęta fizjoterapia - podobnie jak u pacjentów zmagających się z niskim napięciem mięśniowym. Niezbędne mogą okazać się szyny, stabilizatory i protezy ortopedyczne dla osób z wadami kończyn.

Rodzina dziecka z zespołem Möbiusa powinna uzyskać poradę genetyczną.

Na podstawie:

Moebius syndrome. GHR. 2016
Moebius syndrome. Mun-H-Center. 2015
Moebius syndrome. NORD. 2013
Zespół Mobiusa. Centrum Leczenia Wad Twarzoczaszki i Chirurgi Twarzowo-Szczękowej w Olsztynie. Dostęp z dn. 26.01.2016 r.

Niedobór kinazy glicerolowej to rzadka choroba sprzężona z chromosomem płci, której istotą jest zaburzenie przemian glicerolu. Jej cechą charakterystyczną jest wysoki poziom glicerolu w osoczu krwi i w moczu (hiperglicerolemia). Glicerol, zwany potocznie gliceryną, powstaje w wyniku hydrolizy tłuszczów oraz jest jednym z produktów fermentacji glukozy. Kinaza glicerolowa to enzym niezbędny do wchłaniania i metabolizowania glicerolu. Mutacje genu kinazy glicerolowej doprowadzają do niedoboru tego enzymu, co może się uwidocznić w epizodycznych wymiotach, zaburzeniach świadomości, czy też kryzysach neurometabolicznych. Istnieje też szansa, że choroba będzie przebiegać bezobjawowo.

Synonimy:

hiperglicerolemia,
gliceroluria,
ang. glycerol kinase deficiency, GKD

Rozpowszechnienie: nieznane.

Dziedziczenie: recesywne, sprzężone z płcią (chromosomem X). Chorują na ogół chłopcy, rzadziej dziewczynki (aby choroba wystąpiła u dziewczynek - muszą być obecne mutacje na każdym z dwóch chromosomów X, czyli dziewczynka musi dostać od każdego rodzica chromosom X z mutacją). Niedobór kinazy glicerolowej występuje jako część tzw. zespołu przyległych genów (w locus: Xp21.3; monosomia Xp21, zespół delecji chromosomu Xp21), obejmujących geny:

DAX1 (którego mutacje są odpowiedzialne za wrodzoną hipoplazję nadnerczy i hipogonadyzm hipogonadotropowy),
DMD (mutacje tego genu występują u chorych z dystrofią mięśniową Duchenne'a)

Niedobór kinazy glicerolowej bywa też defektem izolowanym (wada występuje samodzielnie; mutacja w genie kinazy glicerolowej na chromosomie X). W takim przypadku przebieg choroby może być zarówno objawowy, jak i bezobjawowy. Genotyp nie wiąże się z fenotypem, czyli obecność mutacji w genach nie ma związku z wszelkimi wynikającymi z nich cechami fizycznymi lub zaburzeniami.

Objawy i diagnostyka

Choroba charakteryzuje się występowaniem kwasicy, hipoglikemii, wysokim poziomem glicerolu we krwi i w moczu, zezem, spastycznością oraz opóźnieniem wzrostu i rozwoju umysłowego. Przebieg i ciężkość niedoboru kinazy glicerolowej są zmienne nawet w obrębie jednej rodziny (od zaburzeń neurometabolicznych różnego stopnia, po postacie całkowicie bezobjawowe).

W zależności od wieku wystąpienia objawów, niedobór kinazy glicerolowej jest klasyfikowany w trzech postaciach:

- dziecięcej (najcięższy),

- młodzieńczej,

- dorosłych (bezobjawowy, wykrywany przypadkowo).

Postać dziecięca uznawana jest za najcięższą. W jej przebiegu obserwowane są następujące objawy:

trudności w karmieniu, zaburzenia odżywiania i słaby przyrost masy ciała,
wymioty, nieodwodnienie z utratą sodu, nadmiar potasu we krwi,
hipoglikemia (niski poziom glukozy we krwi),
brunatne przebarwienia skórne podobne do występujących w chorobie Addisona (niewydolność kory nadnerczy i jej hipoplazja, niski poziom kortyzolu w surowicy krwi i wysoki poziom ACTH),
hipotonia mięśniowa,
zaburzenia świadomości - osłupienie, postępujący letarg, śpiączka.

Postać dziecięca jest określana jako złożony niedobór kinazy glicerolowej, gdyż mutacja genu dla kinazy glicerolowej często współwystępuje z defektami sąsiadujących genów, odpowiedzialnych m.in. za wrodzoną hipoplazję nadnerczy i(lub) dystrofię mięśniową Duchenne’a z towarzyszącą niepełnosprawnością umysłową, drgawkami, postępującym letargiem, kwasicą ketonową, dysmorfią twarzy, nieprawidłowymi narządami płciowymi (wnętrostwo) i osteoporozą.

Łagodne dysmorfie twarzy obejmują:

klepsydrowy kształt twarzy,
hiperteloryzm oczny,
zaokrąglone szczeliny powiek,
esotropię (zez zbieżny),
szerokie, spłaszczone płatki uszu,
wywinięte ku dołowi usta ("opadające", obwisłe).

W postaci młodzieńczej choroby stwierdza się objawy podobne do zespołu Reye'a. Zaliczamy do nich epizodyczne wymioty, kwasicę i zaburzenia świadomości. Postać młodzieńcza występuje bardzo rzadko. Nietypową postacią choroby, jest także niedobór GK u dorosłych - rozpoznawany przypadkowo. Pacjenci dorośli wyglądają na zdrowych, ale stwierdza się u nich pseudohipertriglycerydemię, gdyż podwyższone stężenie glicerolu w osoczu może spowodować błędnie podwyższony poziom trójglicerydów we krwi.

Do rozpoznania choroby wystarczy stwierdzenie wysokiego poziomu glicerolu we krwi i w moczu. Badania gospodarki lipidowej ujawniają wysoki poziom trójglicerydów. Dziecko powinno trafić pod opiekę doświadczonego pediatry i genetyka, zostać skonsultowane przez lekarza zajmującego się leczeniem pacjentów z chorobami metabolicznymi, okulistę, neurologa, endokrynologa i innych specjalistów według potrzeb (np. terapeuta karmienia, neurologopeda, fizjoterapeuta)

Możliwości leczenia

W leczeniu stosuje się dietę niskotłuszczową, niedopuszczanie do długich okresów bez posiłku (posty są niewskazane) oraz stanom hiperkatabolicznym (jak: infekcje, uraz, oparzenie, gorączka, przetrenowanie). W zależności od zaleceń, potrzebna bywa suplementacja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów oraz dożylne wlewy glukozy z insuliną.

Opracowano na podstawie:

O'Neill M. J. F. Chromosome Xp21 deletion syndrome. http://omim.org/entry/300679
Glycerol kinase. Genetics Home Reference. Dostęp z dn. 5.02.2016
Orphanet Dostęp z dn. 5.02.2016 r.
Damayanti R. S. et all. Glycerol kinase deficiency: residual activity explained by reduced transcription and enzyme conformation. European Journal of Human Genetics (2004) 12, 424–432. doi:10.1038/sj.ejhg.5201172 Published online 17 March 2004
Scheuerle A. et all. Dysmorphic features in patients with complex glycerol kinase deficiency. J Pediatr. 1995 May;126(5 Pt 1):764-7.
Centre for Arab Genomic Studies. Hyperglycerolemia. Dostęp z dn. 5.02.2016 r.
GeneDx. Test Information Sheet. Dostęp z dn. 5.02.2016.

Glikogenoza typu XI to rzadka choroba spichrzeniowa glikogenu, polegająca na nadmiernym gromadzeniu się glikogenu w wątrobie i nerkach oraz występowaniu zaburzeń metabolizmu glukozy i galaktozy (wchodzącej w skład cukru mlekowego). Do choroby dochodzi w wyniku mutacji genetycznej, której skutkiem jest niedobór enzymu, znanego jako białko transportujące glukozę. Objawy glikogenozy typu XI są niespecyficzne i trudno je dopasować do konkretnej choroby. Warto wiedzieć, że są obserwowane już w wieku niemowlęcym. Podejrzenie takiej diagnozy może nasuwać nocna drażliwość u dziecka, nadmierna senność o poranku, biegunki, zwiększone oddawanie moczu i oznaki krzywicy kości oraz jego wygląd - zaokrąglenie twarzy i wypukły brzuch.

Synonimy:

ang. Glycogen Storage Disease type XI, GSD XI - choroba spichrzeniowa glikogenu typu XI,
ang. Fanconi-Bickel syndrome, FBS - zespół Fanconiego-Bickela,
ang. Bickel-Fanconi glycogenosis - glikogenoza Fanconiego-Bickela,
ang. Fanconi-Bickel disease - choroba Fanconiego-Bickela,
ang. Glycogenosis due to GLUT2 deficiency - glikogenoza spowodowana niedoborem GLUT2,
ang. GSD due to GLUT2 deficiency - GSD spowodowana niedoborem GLUT2.

Rozpowszechnienie: w literaturze medycznej do roku 2008 opisano mniej niż 200 przypadków.

Dziedziczenie: choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, a jej przyczyną jest mutacja genu SLC2A2, kodującego białko błonowe transportujące glukozę (GLUT2), zlokalizowanego na chromosomie 3 (3q26.2-q27).

Objawy i diagnostyka

Glikogenoza typu XI jest widoczna już w pierwszych miesiącach niemowlęctwa. Do wystąpienia objawów dochodzi z powodu długotrwałych przerw w żywieniu nocnym. Wtedy dziecko staje się drażliwe nocą, a nad ranem letargiczne. Ponadto pojawia się biegunka wynikająca ze złego wchłaniania węglowodanów. Stwierdza się nietolerancję glukozy i galaktozy. Poliuria (nadmierne wydalanie moczu), opóźnienie rozwoju i krzywica fosfatemiczna są związane z dysfunkcją kanalików nerkowych bliższych.

Do wczesnych objawów GSD XI zaliczamy również księżycowatą, lalkowatą twarz (pełne policzki, okrągły kształt twarzy) oraz wypukły brzuch (z powodu powiększenia wątroby i śledziony). Objawy te mogą fałszywie sugerować GSD I. U dzieci występuje jeszcze opóźnienie rozwoju i niedobór wzrostu (w okresie dorosłości utrzymuje się niski wzrost).

Nieprawidłowy transport glukozy w komórkach wątrobowych i zmniejszone wydzielanie insuliny stymulowane poziomem glukozy skutkuje hiperglikemią poposiłkową, która może zostać mylnie rozpoznana jako wczesna cukrzyca. Hipoglikemia i ketonuria na czczo wynika z: nieprawidłowego transportu glukozy poza wątrobę, upośledzonej glikogenolizy - wtórnej do podwyższonego stężenia wewnątrzkomórkowego glukozy oraz utraty glukozy przez nerki i zaburzonej reabsorbcji glukozy w proksymalnych cewkach nerkowych.

Dysfunkcja bliższych kanalików nerkowych w GSD XI przebiega z glikozurią, fosfaturią, uogólnioną aminoacydurią, utratą wodorowęglanów i hipofosfatemią. Zaburzenie to utrzymuje się do wieku dorosłego, ale nie wydaje się być przyczyną niewydolności nerek. Z powodu nadmiernej "ucieczki" fosforu przez układ moczowy, dochodzi do krzywicy fosfatemicznej oraz uogólnionej osteopenii (prowadzi do złamań kości w dzieciństwie) i osteoporozy w późniejszym życiu.

Dojrzewanie osób z GSD XI jest opóźnione. Jednak po rozpoczęciu dojrzewania opisywano cofanie się hepatomegalii. Współczynnik filtracji kłębuszkowej pozostaje prawidłowy lub nieznacznie spada. Rokowanie jest pomyślne, choć nie są znane prognozy długoterminowe. U niektórych pacjentów ujawnia się nieprawidłowy rozkład tkanki tłuszczowej (w okolicach ramion i brzucha).

Pewne objawy GSD XI pokrywają się z objawami GSD Ia, co może stanowić trudność diagnostyczną. Są to: powiększenie wątroby i nerek oraz hipoglikemia. Jednak pacjenci z typem Ia mają bardziej wyraźną kwasicę mleczanową, ze znacznie mniej nasiloną ketonemią. Ponadto u chorych z typem XI występuje glikozuria. Hipoglikemia na czczo i hiperglikemia poposiłkowa może zostać pomylona z GSD typu O. Główną cechą charakterystyczną GSD XI jest powrócenie wątroby do normalnych rozmiarów w późniejszym okresie życia. Oprócz tego stwierdza się także częściową oporność na działanie adrenaliny i glukagon. Należy wiedzieć, że rozwój umysłowy i psychiczny nie zostaje zaburzony.

Diagnozę zespołu Fanconiego-Bickela stawia się na podstawie objawów klinicznych, zdjęć rentgenowskich (krzywica) oraz wyników badań laboratoryjnych ujawniających dysfunkcję nerek (cukromocz, białkomocz, fosfaturia, hipofosfatemia, aminoacyduria i hiperurykemia). Stwierdza się upośledzenie czynności resorpcyjnej lub wydzielniczej cewek nerkowych, przy prawidłowym lub tylko nieznacznie zmniejszonym przesączaniu kłębkowym. Na czczo występują: hipoglikemia, ketonuria i hipercholesterolemia.

W bioptacie z wątroby ujawniony zostaje glikogen i cechy stłuszczenia tego narządu. Glikogen jest obecny także w komórkach kanalików cewkowych bliższych (biopsja nerki).

Diagnozę można potwierdzić wykonując badania genetyczne (mutacja SLC2A2). Warto wiedzieć, że w przypadku glikogenozy typu XI stwierdza się podwyższoną aktywność biotynidazy w surowicy, co może być markerem chorobowym.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa w przypadku tych rodzin, u których zidentyfikowano mutację SLC2A.

Noworodki mogą zostać zdiagnozowane podczas badań przesiewowych w kierunku glikogenozy (pomiar galaktozy we krwi na kartach Guthriego). W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę glikogenozę typu I, która jest spowodowana niedoborem glukozo-6-fosfatazy.

Możliwości leczenia

W przypadku glikogenozy typu XI nie opracowano skutecznej terapii przyczynowej. Proponowane jest leczenie objawowe, którego celem jest utrzymanie normoglikemii i wyrównywanie nerkowych utrat płynów i elektrolitów. Zaleca się postępowanie żywieniowe, polegające na wdrożeniu diety podobnej do stosowanej w cukrzycy. Istotne jest także prawidłowe nawodnienie organizmu, ograniczenie produktów bogatych w galaktozę (mleko - kobiece i zwierzęce, zsiadłe, w proszku, skondensowane, UHT - i produkty mleczne, lody, czekolada, mieszanki żywieniowe dla dzieci z laktozą, podroby, warzywa strączkowe, soja i jej przetwory, figi, winogrona, papaja, melon miodowy, majonez, ketchup i gotowe produkty spożywcze zawierające mleko, laktozę, kazeinę, serwatkę, lub hydrolizat białka), supelementowanie witaminy D i fosforu. Zaobserwowano korzystny efekt terapeutyczny po zastosowaniu surowej skrobi kukurydzianej jako "leku" o powolnym uwalnianiu glukozy (aby zapobiegać hipoglikemii). Alternatywnym źródłem węglowodanów dla pacjentów z zespołem Fanconiego-Bickela jest fruktoza (cukier owocowy).

Na podstawie:

McKusick V. A. Fanconi-Bickel syndrome http://www.omim.org/entry/227810
Valla D.-Ch. Glycogen storage disease due to GLUT2 deficiency. Last update: October 2008
Karande S. et all. Fanconi-Bickel Syndrome Case Reports. Indian Pediatrics 2007;44:223-225

Trisomia mozaikowa chromosomu 9 to rzadkie zaburzenie chromosomalne polegające na występowaniu trzech kopii tego chromosomu w niektórych komórkach organizmu, podczas gdy w warunkach normalnych powinno ich być dwie. Skutki takiej nieprawidłowej zmiany obserwowane są w wielu narządach organizmu i są różnie nasilone u poszczególnych chorych. Do głównych cech trisomii mozaikowej chromosomu 9 zaliczamy: niepełnosprawność intelektualną łagodnego lub umiarkowanego stopnia, opóźnienie rozwoju i wzrostu (przed urodzeniem i po urodzeniu), wrodzone wady serca oraz nieprawidłowości w obrębie twarzy i czaszki.

Synonimy

ang. Mosaic trisomy 9
ang. Trisomy 9 Mosaicism Syndrome - zespół trisomii mozaikowej chromosomu 9,
T9M.

Rozpowszechnienie: nieznane. Na rok 2003 opisano więcej niż 30 przypadków na całym świecie.

Dziedziczenie

Choroba w większości przypadków nie jest dziedziczna. Zaburzenie występuje sporadycznie podczas procesu tworzenia się gamet (komórka jajowa, plemnik) lub w trakcie podziału zapłodnionej komórki jajowej.

Objawy wynikające z mozaikowej trisomii chromosomu 9 cechuje różnorodność i zmienność, w zależności od procentu komórek trisomicznych. W bardzo rzadkich przypadkach stwierdzano niemozaikową trisomię chromosomu 9, co oznaczało, że we wszystkich komórkach ciała występowała trisomia. Takie zaburzenie określono jako: całkowitą (kompletną) trisomię chromosomu 9 lub trisomię 9. Objawy w tym przypadku nie odbiegają od cech trisomii mozaikowej, jednak cechy tej ostatniej mają tendencję do mniejszego nasilenia (w zależności od procentu komórek trisomicznych).

Objawy i diagnostyka

Trisomia mozaikowa chromosomu 9 bardzo często jest związana z opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego płodu oraz po urodzeniu. W okresie niemowlęcym dziecko nie przybiera na wadze i nie rośnie jak jego zdrowi rówieśnicy. Stwierdza się również obniżone napięcie mięśniowe, czyli hipotonię mięśniową. Wiele dzieci obciążonych tą trisomią ma ciężki niedorozwój umysłowy oraz opóźnioną koordynację psychoruchową.

U większości opisanych dzieci występuje spowolnienie rozwoju mowy (niektóre dzieci były w stanie słownie wyrażać swoje potrzeby; zazwyczaj jednak komunikują się niewerbalnie - za pomocą gestów, odgłosów, uśmiechu, obrazków i innych programów komunikacyjnych).

Samodzielne trzymanie pzoycji siedzącej, czy też stawanie i chodzenie są opóźnione w porónaniu ze zdrowymi rówieśnikami. Dzieci są w stanie samodzielnie siedzieć w wieku około 17 miesięcy, z kolei umiejętność chodu z przytrzymywaniem się np. za meble przychodziła później - około 31. miesiąca życia. Samodzielny chód na krótszym dystansie możliwy jest do realizacji około 5. roku życia. Trudności te wynikają z hipotonii mięśniowej. Warto jednak wiedzieć, że dziecko może się normalnie rozwijać i być sprawne intelektualnie. Opóźnienie i niepełnosprawność mogą być także łagodnie nasilone.

U dzieci z trisomią mozaikową chromosomu 9 nie obserwowano charakterystycznego wzorca zachowań. Rodzice młodszych dzieci relacjonowali, że są one czułe, spokojne i szczęśliwe. Niepokojące zachowania obejmowały gryzienie lub żucie ręki w odpowiedzi na złość i frustrację. Nie obserwowano zaburzeń autystycznych. Jednak u pojedynczych osób występował lęk społeczny podczas przebywania z dala od domu; stereotypie, w tym uderzanie głową; irracjonalny lęk przed kurkami od kranu i suszarką do rąk.

Twarzoczaszka

W trisomii mozaikowej chromosomu 9 stwierdza się charakterystyczne cechy dysmorficzne obejmujące twarzoczaszkę. Zaliczamy do nich:

mikrocefalię (nienaturalnie mała głowa),
zmniejszenie odległości między skroniami,
spadziste czoło,
szeroki nos z bulwiastym czubkiem i szczelinowatymi nozdrzami,
krótkie fałdy powiekowe,
głęboko osadzone oczy,
mikrognacja (mała żuchwa),
nisko osadzone, małe uszy,

Dodatkowe wady obejmują:

nieprawidłowe poszerzenie ciemiączek,
włókniste stawy ("szwy") pomiędzy niektórymi kośćmi czaszki,
wydatną wargę górną, przykrywającą cofniętą wargę dolną,
wysoko wysklepione podniebienie,
krótką szyję,
wady oczu: krótkie, górnoskośne ustawione powieki, nienaturalne zmniejszenie wielkości oczu (mikroftalmia, małoocze), zmętnienie rogówki, cysty gałek ocznych,
rozszczep wargi i podniebienia,
nieprawidłowy przerost skóry lub chrząstki przed lub w uszach (wyrośla przeduszne),
inne wady twarzoczaszki, w tym uzębienia.

Wady serca

U około 2/3 dzieci z trisomią mozaikową chromosomu 9 stwierdza się wady serca. Są to zazwyczaj:

wady przegrody międzykomorowej lub międzyprzedsionkowej,
przetrwały przewód tętniczy (PDA),
wady prowadzące do nadciśnienia płucnego.

Niektóre dzieci nie doświadczają objawów wskazujących na wady serca (wady bezobjawowe), natomiast u innych wada będzie tak ciężka, że doprowadzi do niewydolności krążenia i będzie stanowić zagrożenie życia. Należy wiedzieć, że oznakami, które nasuwają podejrzenie wad serca mogą być:

trudności w karmieniu dziecka,
duszność,
nieprzybieranie na wadze,
nadmierna potliwość,
drażliwość.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Do cech trisomii mozaikowej chromosomu 9 zaliczamy również zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Najczęściej jest to zwichnięcie bioder oraz nieprawidłowa pozycja i ruchomość innych stawów np. łokcie, kolana, palce. Stawy są "za luźne". Można też wykryć nieprawidłowe krzywizny kręgosłupa, wąską klatkę piersiową i niedorozwój płuc, wady żeber (żebro dodatkowe) i kręgów, a także rąk (w tym hipoplazję paliczków, paznokci i małpią bruzdę) i stóp (stopa końsko-szpotawa, płaskostopie, stopy skierowane na zewnątrz). Obserwowano też nieprawidłowo krótkie kości udowe i obojczyki. Dużym problemem u dzieci jest niskie napięcie mięśniowe utrudniające samodzielne poruszanie się i przyjmowanie posiłków.

Wady urologiczne i przewodu pokarmowego

Zaburzenie charakteryzuje się także występowaniem wad urologicznych. U chłopców występuje spodziectwo (nieprawidłowo umiejscowione ujście cewki moczowej), wnętrostwo (niezstąpione jądra do worka mosznowego) i mikropenis (penis nienaturalnie małych rozmiarów). W nerkach tworzą się cysty (torbielowatość nerek), może rozwinąć się wodonercze (z powodu zwężenia moczowodów) i stwierdza się inne wady (nerka podwójna). Jednak problemy z nerkami dotyczą niewielu dzieci. Większość z nich ma zdrowy układ moczowo-płciowy.

U dzieci z trisomią mozaikową chromosomu 9 mogą występować przepukliny przeponowe i refluks żołądkowo-przełykowy, a u niektórych również choroby zapalne dwunastnicy i choroba Crohna.

Trudności w karmieniu dziecka mogą być spowodowane hipotonią mięśni twarzy, słabym ssaniem piersi i męczeniem się podczas ssania, brakiem koordynacji ssania i połykania, jak również refluksem żołądkowo-przełykowym.

Wodogłowie

W niektórych przypadkach opisywana trisomia była związana z wodogłowiem i zespołem Dandy-Walkera. Wraz z wiekiem wodogłowie zaczyna być zauważalne w objawach takich jak powiększenie głowy, napady drgawkowe, trudności w karmieniu, wymioty, rozdrażnienie, bóle głowy, brak koordynacji, osłabienie możliwości intelektualnych i inne. W ciężkich przypadkach stan ten może doprowadzić do zagrożenia życia dziecka. U dzieci z zespołem Dandy-Walkera, cysty w komorze czwartej mózgu skutkują pojawieniem się wodogłowia i dużym przyrostem obwodu głowy.

Diagnostyka

Analiza chromosomalna jest niezbędna w diagnostyce trisomii mozaikowej chromosomu 9. Zalecane jest także poradnictwo genetyczne i badania chromosomalne rodziców, w celu potwierdzenia lub wykluczenia występowania u nich inwersji pericentrycznej chromosomu 9 lub innej rearanżacji chromosomowej obejmującej chromosom 9.

Istnieje możliwość wykonania diagnostyki prenatalnej. Zaburzenie chromosomalne można podejrzewać na podstawie obrazu USG lub też wykorzystać metody inwazyjne jak np. amniopunkcja genetyczna, biopsja kosmówki (11-13 tydzień ciąży) lub pobranie krwi płodowej z naczynia pępowinowego pod kontrolą USG. Trzeba mieć jednak na uwadze, że w ten sposób nie zbadamy wszystkich komórek organizmu dziecka, zatem nie otrzymamy dokładnej, pewnej diagnozy. Warto wiedzieć, że zgłaszano także przypadki, kiedy przy dodatnim wyniku badania prenatalnego w kierunku mozaikowej trisomii chromosomu 9 dzieci rodziły się z normalnymi chromosomami. Metodami inwazyjnymi można raczej wykryć trisomię kompletną chromosomu 9.

Diagnostyka postnatalna, czyli po urodzeniu, opiera się na szczegółowym badaniu klinicznym dziecka, zidentyfikowaniu cech charakterystycznych dla opisywanej trisomii, wykonaniu analizy chromosomowej i innych badań w zależności od występujących wad i objawów (badania obrazowe głowy, osłuchanie serca i płuc, EKG, USG serca, RTG kręgosłupa, stawów; klatki piersiowej). Należy też wykluczyć choroby o podobnych objawach, jak np.:

zespół Goldenhara,
trisomia ramienia krótkiego chromosomu 9,
tetrasomia ramienia krótkiego chromosomu 9.

Możliwości leczenia

Trisomia mozaikowa chromosomu 9 na dzień dzisiejszy pozostaje chorobą niewyleczalną, ale można w pewien sposób korygować jej objawy i poprawić przez to jakość życia małych pacjentów.

Najprawdopodobniej dziecko będzie potrzebowało pomocy doświadczonego chirurga, ortopedy, kardiologa, neurologa i oklulisty, a także terapeuty karmienia, dietetyka, neurologopedy, fizjoterapeuty i pielęgniarki.

W przypadku wad serca bywa konieczne wykonanie operacji kardiochirurgicznej i stosowanie farmakoterapii. Dzieci z wodogłowiem również będzie czekała operacja polegająca na założeniu zastawki odprowadzającej płyn mózgowo-rdzeniowy np. do otrzewnej. Stosowane są także leki zmniejszające tempo produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego. Jeśli występują napady drgawkowe, wtedy powinno być wdrożone leczenie przeciwpadaczkowe.

Wady układu moczowego - jak wodonercze, cysty nerki, spodziectwo i wnętrostwo - są zaopatrywane przez urologów dziecięcych. Problemy z biodrami, innymi stawami i kręgosłupem wymagają interwencji ortopedy i współpracy z fizjoterapeutą. Dzieci będą wymagały wsparcia sprzętu ortopedycznego, jak balkoniki, poręcze, wózki, buty ortopedyczne (Piedro), jak również kaski ochronne na głowę, by minimalizować ryzyko urazów głowy podczas ewentualnego upadku.

Z kolei wady twarzoczaszki utrudniające funkcjonowanie, w tym rozszczepy wargi i podniebienia, powinny w odpowiednim czasie zostać zoperowane przez chirurga plastyka dziecięcego. Do tego czasu podczas karmienia dziecka należy stosować specjalne wkładki i smoczki, jak również zadbać o wysoką, nawet pionową pozycję dziecka podczas karmienia. Później trzeba wziąć pod uwagę leczenie stomatologiczne, jeśli pojawią się wady uzębienia. Rodzic musi być świadomy, że każda procedura chirurgiczna uzależniona jest od rodzaju i stopnia nasilenia wady anatomicznej oraz związanych z nimi objawami i stanu ogólnego dziecka.

Wczesna interwencja i wspomaganie rozwoju są bardzo ważne dla dzieci z niepełnosprawnością intelektualną, w celu wzmacniania i stymulowania ich potencjału. Zalecanymi metodami są: pedagogika specjalna, fizjoterapia, terapia zajęciowa i logopedyczna. Konieczne jest także wsparcie socjalne.

Opracowano na podstawie:
RareChromo
NORD

Acyduria 3-metyloglutakonowa z zaćmą, zajęciem układu nerwowego i neutropenią to wrodzone zaburzenie metabolizmu białek dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Do cech charakterystycznych choroby zaliczamy wysoki poziom kwasu 3-metyloglutakonowego (ang. 3-methylglutaconic acid, 3-MGA) współwystępujący wraz z pogarszaniem się stanu neurologicznego i neutropenią (obniżeniem liczby komórek układu odpornościowego - granulocytów obojętnochłonnych, czyli neutrofili - odpowiedzialnych za szybką reakcję organizmu na bakterie i inne patogeny). Objawy choroby są zróżnicowane - od łagodnych do bardzo ciężkich.

Synonimy:

3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement, and neutropenia (MEGCANN),
3-methylglutaconic aciduria, TYPE VII; MGCA7.

Rozpowszechnienie: nieznane. W Polsce znany jest przypadek jednej dziewczynki (Bois dentelle - grupa ludzi z chorobami ultrarzadkimi i SWAN).

Przyczyny i dziedziczenie

Acyduria 3-metyloglutakonowa z zaćmą, zajęciem układu nerwowego i neutropenią jest spowodowana mutacjami homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi w genie CLPB zlokalizowanym na chromosomie 11q13, które są dziedziczone autosomalnie recesywnie.

Nie stwierdzono wyraźnej zależności między pozycją i naturą specyficznych missensownych mutacji CLPB, a ciężkością objawów. Jednakże u dzieci z poważnymi objawami notowano całkowity brak funkcjonalnego białka kodowanego przez gen CLPB (białko o nazwie: ang. caseinolytic peptidase B homolog ClpB należące do rodziny białek AAA+).

Objawy i diagnostyka
U większości pacjentów pierwsze objawy notuje się w wieku niemowlęcym, pod postacią postępującej encefalopatii z różnymi zaburzeniami ruchowymi i opóźnieniem rozwoju psycho-motorycznego. Do pozostałych, ale zmiennych objawów MEGCANN zaliczamy: zaćmę, napady padaczkowe i nawracające infekcje.

Acyduria 3-metyloglutakonowa przejawia się w zwiększonym wydalaniu kwasu 3-metylogltakonowego z moczem. Jest to kwas organiczny będący m.in. markerem zaburzeń mitochondrialnych.
Zajęcie układu nerwowego nie przebiega tak samo u wszystkich pacjentów. U jednych stwierdzano postępujące zaburzenia neurologiczne po urodzeniu lub jeszcze w okresie prenatalnym. W badaniach obrazowych mózgu ujawniano normalny obraz lub nieprawidłowości, jak zaniki mózgu, izolowany zanik móżdżku i zaburzenia w obrębie jąder podkorowych. U jednego dziecka stwierdzono wyprostowanie zakrętów mózgu. W badaniu elektroencefalograficznym - EEG - w ciężkich postaciach - był widoczny zapis o charakterze wyładowanie-cisza (ang. BS, Burst Suppression), który cechuje się naprzemiennymi okresami normalnej lub nawet wysokowoltażowej aktywności i bardzo niskim lub też izoelektrycznym zapisem. Należy wiedzieć, że opisywani byli pacjenci z prawidłowo rozwiniętym układem nerwowym.

U części chorych występowały ciężkie nawracające infekcje (stwierdzane były u niektórych dzieci), ale zgłaszana była neutropenia lub też neutopenia z progresją do białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego (opisywane u rodzeństwa). W wyniku biopsji szpiku stwierdzono zatrzymanie granulopoezy (tworzenie się granulocytów w czerwonym szpiku kostnym).

The American Journal of Human Genetics 2015 96, 245-257

DOI: (10.1016/j.ajhg.2014.12.013)

A - noworodek ze zwiększonym napięciem mięśniowym;

B i C - dysmorfie twarzy u dzieci: namiotowe usta i hiperterolyzm oczny oraz hipotonia tułowia;

D - brak dysmorfizmu twarzy, osoba może stać swobodnie;

E-H - kolejne T2 zależne obrazy MRI w widoku osiowym dziecka odpowiednio w wieku:
2,5 miesięcy/16 miesięcy/3,5 lat/7 lat; ujawniają postępującą atrofię mózgu, zmniejszenie objętości
zarówno kory jak i istoty białej zależnie od czasu. Postępujący, symetryczny zanik jąder podstawy
(zwiększona intensywność sygnału T2 w jądrze ogoniastym i skorupie zaczynająca się w wieku 16 miesięcy);

I - izolowany zanik móżdżku.

Cechami wspólnymi MEGCANN są opóźnienia rozwoju psychoruchowego, różnego stopnia niepełnosprawność intelektualna, wrodzona neutropenia, zanik mózgu, mikrocefalia (głowa nienaturalnie małych rozmiarów), zaburzenia poruszania i zaćma. Początkowo przez kilka miesięcy dziecko może rozwijać się prawidłowo. Dopiero po tych kilku miesiącach pojawią się problemy.

Warto wiedzieć, że u większości dzieci po urodzeniu występowała hipotonia mięśniowa postępująca do spastyczności, co sugerowało rozpoznawanie zaburzeń dróg pzoapiramidowych. U pacjentów z umiarkowanym fenotypem oprócz hipotonii mięśniowej obserwowano trudności w karmieniu, małogłowie, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, ataksję i dystonię. Zgłaszanymi objawami pozapiramidowymi w MEGCANN były jeszcze: choreoatetoza, mioklonie, opistotonus i drgawki.

Najcięższy fenotyp dotyczył niewielkiej liczby dzieci. Początek objawów w tym fenotypie wystąpił jeszcze w okresie prenatalnym lub przy urodzeniu i obejmował wzmożone napięcie mięśniowe noworodka oraz przykurcze, co obrazowo określano jako "stiff baby" (sztywne dziecko), a ponadto brak ruchu i bezdech wymagający wsparcia oddechowego (sztuczna wentylacja) oraz brak kontaktu wzrokowego, całkowity brak rozwoju i śmierć w pierwszym miesiącu życia.

Cechami rzadko występującymi u dzieci były:

dysmorfizm twarzy: niski grzbiet nosa, namiotowe usta, hiperterolyzm oczny,
kardiomiopatia lub przerost serca,
niedoczynność tarczycy.

Najstarszy zgłoszony pacjent miał 18 lat, a najmłodszy 2 lata. Postać ciężka choroby doprowadzała jednak do zgonów dzieci przed ukończeniem 1. miesiąca życia. Najmniej ucierpiały dzieci będące rodzeństwem ze stwierdzoną neutropenią. Jedno z nich miało zaćmę jądrową, a u drugiego wystąpił zespół nadpobudliwości z deficytem uwagi, dysleksja i dysgrafia. Oboje normalnie się rozwijali.

Mutacje genu CLPB mogą zostać wykryte podczas badań genetycznych np.:

sekwencjonowanie egzomu i sekwencjonowanie Sangera,
bezpośrednie sekwencjonowanie genu CLPB,
homozygosity mapping i sekwencjonowanie genu kandydata,
badania fibroblastów - nie wykazują błędów w mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej.

Możliwości leczenia
Metody efektywnego leczenia są nieznane. Postępowanie opiera się na łagodzeniu objawów i opiece paliatywnej. Dziecko zapewne będzie potrzebowało konsultacji lekarza od chorób metabolicznych, neurologa, nefrologa, kardiologa, hematologa i okulisty. Musi być pod stałą opieką doświadczonego pediatry. Istotne jest wdrożenie wczesnej interwencji, terapii neurologopedycznej i indywidualna fizjoterapia.
Początkowo, z powodu trudności w karmieniu, potrzebne będzie założenie sondy dożołądkowej i karmienie dziecka za pomocą strzykawki (posiłki i płyny), żeby zapobiegać niedożywieniu. Nauka karmienia butelką powinna się odbywać pod kontrolą terapeuty karmienia. Może okazać się pomocne zastosowanie butelek przeznaczonych do karmienia dzieci z rozszczepem wargi lub podniebienia.
Niska odporność skutkuje podatnością na różne infekcje np. układu oddechowego lub moczowego. Należy szczególnie dbać o odporność poprzez postępowanie według podstawowych zasad higieny oraz wdrożenie stałej antybiotykoterapii. Niestety dziecko nie powinno przebywać w zatłoczonych miejscach i być narażone na skrajne bodźce atmosferyczne (przegrzanie, przewianie, przemoczenie).
W zaostrzeniach zaburzeń metabolizmu aminokwasów i białek należy przerwać stan kataboliczny, poprzez podaż dużych dawek glukozy we wlewie oraz przeciwdziałać kwasicy, usunąć toksyny z organizmu i podać karnitynę. Leczenie długotrwałe polega na wdrożeniu diety z ograniczeniem białka, ustalonej przez doświadczonego dietetyka oraz suplementowaniu aminokwasów niezwiązanych z defektem, soli mineralnych, witamin, pierwiastków i karnityny.

Na podstawie:

Wortmann S. B. Ziętkiewicz S. Kousi M. et all. CLPB Mutations Cause 3-Methylglutaconic Aciduria, Progressive Brain Atrophy, Intellectual Disability, Congenital Neutropenia, Cataracts, Movement Disorder. Am J Hum Genet. 2015 Feb 5; 96(2): 245–257.
L. Kniffin K. 3-methylglutaconic aciduria with cataracts, neurologic involvement, and neutropenia (MEGCANN) 616271. OMIM. 06/18/2015
Mieczkowski M. Zaburzenia metabolizmu aminokwasów i białek. Prezentacja sknendocrinus.wum.edu.pl

Zespół Lamberta-Eatona to rzadka choroba autoimmunologiczna polegająca na przedsynaptycznym zaburzeniu przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Proces autoimmunologiczny oznacza, że układ odpornościowy produkuje komórki skierowane przeciw innym komórkom organizmu. Taka nadaktywność układu odpornościowego powoduje, że organizm sam się niszczy. W zespole Lamberta-Eatona wytwarzane są przeciwciała, które doprowadzają do niewystarczającego wydzielania acetylocholiny do synapsy, a przez to zmiennie nasilonego osłabienia mięśni szkieletowych i zaburzeń autonomicznych. Zespół Lamberta-Eatona często jest wymieniany jako zespół paraneoplastyczny w przebiegu drobnokomórkowego raka płuc.

Synonimy:

ang. Lambert-Eaton syndrome,
ang. Lambert‐Eaton myasthenic syndrome, LEMS - zespół miasteniczny Lamberta-Eatona.

Rozpowszechnienie: na świecie od 1 : 250 000 do 1 : 333 300.

Przyczyny

U pacjentów z zespołem Lamberta-Eatona dochodzi do nieprawidłowego wytwarzania przeciwciał przeciw kanałom wapniowym. Kanały te występują w zakończeniach neuronów i w warunkach normalnych uwalniają acetylocholinę do synapsy (miejsca komunikacji jednej komórki nerwowej z drugą). W opisywanym zespole na skutek powyższego zaburzenia autoimmunologicznego dochodzi do niewystarczającego uwalniania acetylocholiny do synapsy, co odzwierciedla się w nieprawidłowym przewodnictwie nerwowo-mięśniowym i osłabieniu mięśni szkieletowych.

Należy pamiętać, że u około połowy pacjentów z zespołem Lamberta-Eatona, stwierdza się raka drobnokomórkowego płuc. Jest to więc zespół paraneoplastyczny,

Objawy i diagnostyka

Pierwsze objawy zespołu Lamberta-Eatona występują w wieku dorosłym. Zwykle są obserwowane we czwartej dekadzie życia, jednak mogą wystąpić w każdym wieku. Do objawów sugerujących rozpoznanie choroby zaliczamy:

osłabienie mięśni szkieletowych proksymalnych (bliżej korpusu, w tym: gardła, szyi, kończyn), co przejawia się w trudnościach z poruszaniem się, chodzeniem,
zaburzenia autonomiczne (suchość w ustach, trudności w połykaniu, mówieniu, nudności i wymioty, zaparcia, nykturia (zwiększone oddawanie moczu w porze nocnej), parcie naglące na mocz, częstomocz, nietrzymanie moczu i problem z zapoczątkowaniem mikcji, zaburzenia erekcji u mężczyzn),
osłabione odruchy ścięgniste, czyli głębokie (np. odruch kolanowy, skokowy, z mięśnia dwugłowego, trójgłowego, ramienno-promieniowego),
ataksja móżdżkowa (jeśli występuje rak drobnokomórkowy płuc).
parestezje (nieprzyjemne odczucie mrowienia i drętwienia w kończynach, "przebiegania prądu"),
ptozę (opadanie powiek z powodu osłabienia mięśni oczu),
oddech wymagający wysiłku, duszność,
ogólne zmęczenie,

W diagnostyce oprócz wywiadu chorobowego i badania neurologicznego, zlecane są badania laboratoryjne. Szczególne znaczenie ma stwierdzenie obecności przeciwciał przeciw kanałom wapniowym w surowicy. Wykonywana jest także elektrostymulacyjna próba nużliwości, elektromiografia pojedynczego włókna mięśniowego i badanie neurograficzne. W diagnostyce różnicowej zespołu Lamberta-Eatona należy wziąć pod uwagę:

miastenię,
zespół Guillaina-Barrégo,
stwardnienie zanikowe boczne,
wczesną postać choroby Parkinsona,
zwężenie kanału lędźwiowego,
parkinsonizm dolnej połowy ciała.

Należy pamiętać, że objawy zespołu Lamberta-Eatona nasilają się podczas: upału, gorących kąpieli, przemęczenia, infekcji i gorączki. Trzeba zwrócić szczególną uwagę na równowagę między pracą, a wypoczynkiem i snem.

Możliwości leczenia

Głównym celem leczenia jest wykrycie przyczyny zespołu - np. raka płuc, jego skuteczne leczenie oraz łagodzenie osłabienia mięśni i poprawa jakości życia. Na dzień dzisiejszy zespół Lamberta-Eatona pozostaje niewyleczalny. Postępowanie terapeutyczne opiera się na niwelowaniu objawów i wspieraniu naturalnych sił organizmu.

Pacjenci są leczeni preparatem zawierającym fosforan 3,4-diaminopirydyny, który zwiększa wydzielanie acetylocholiny z komórki nerwowej do synapsy. Jest zwykle dobrze tolerowany przez chorych, a czasem też łączony z pirydostygminą. Niestety taka terapia nie u wszystkich bywa skuteczna. Jeśli nie obserwuje się poprawy, wówczas lekarze farmakologicznie doprowadzają do osłabienia odporności - czyli immunosupresji - wdrażając następujące leki: prednizon lub prednizolon i azatioprynę. Należy wiedzieć, że krótkotrwałą poprawę uzyskuje się po plazmaferezie i dożylnej podaży immunoglobuliny ludzkiej. Poprawę może też przynieść efektywne leczenie nowotworu płuc.

Prognozy w zespole Lamberta-Eatona zależą od współwystępowania raka drobnokomórkowego płuc. Jeśli pacjent ma ten nowotwór, wtedy rokowanie jest mniej korzystne z uwagi na specyfikę przebiegu raka płuc. Szacuje się, że średnie przeżycie w takim przypadku wynosi do około 2 lat.

W pewnym sensie możemy zapobiegać zespołowi Lamberta-Eatona, jak również nowotworom płuc. Warto zmienić swój codzienny styl życia, zwracając uwagę na jakość pożywienia, wdrożenie regularnej aktywności ruchowej, unikanie palenia tytoniu i biernego palenia, ograniczenie spożywania alkoholu i innych używek, a ponadto... "ucieczkę" z miast o wysokim stopniu zanieczyszczenia powietrza.

Na podstawie:

Meriggioli MN, Sanders DB. Disorders of neuromuscular transmission. In: Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, Mazziotta JC, eds. Bradley’s Neurology in Clinical Practice. 6th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2012:chap 78.
Vincent A, Evoli A. Disorders of neuromuscular transmission. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman’s Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2011: chap 430.
Maddison P. Treatment in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2012 Dec;1275:78-84
Orphanet. Lambert-Eaton syndrome. 2013: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=43393 Dostęp z dn. 16.07.2015
HopkinsMedicine.org. Lambert-Eaton syndrome: http://www.hopkinsmedicine.org/healthlibrary/conditions/nervous_system_disorders/lambert-eaton_syndrome_134,25/ Dostęp z dn. 16.07.2015

Wrodzony zespół miasteniczny to grupa zaburzeń przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego charakteryzująca się zmęczeniowym osłabieniem mięśni szkieletowych. Zespół ten jest postacią miastenii wieku dziecięcego. Nie jest on jednak wynikiem procesu autoimmunologicznego, ale mutacji określonego genu. Wrodzony zespół miasteniczny może przebiegać w wyniku nieprawidłowości prestynaptycznych, synaptycznych i postsynaptycznych.

Synonimy:
ang. Congenital myasthenic syndrome (CMS)

Rozpowszechnienie: 1-9 / 1 000 000

Przyczyny i dziedziczenie

Wrodzony zespół miasteniczny jest spowodowany zaburzeniami budowy i kinetyki złącza nerwowo-mięśniowego. Może być dziedziczony autosomalnie dominująco lub recesywnie. Często występuje rodzinnie.

W zespołach synaptycznych stwierdza się mutacje genu COLQ na chromosomie 3 (koduje kolagenową część podjednostkę płytkowej acetylocholinesterazy). W zespołach postsynaptycznych stwierdza się mutacje w obrębie podjednostek receptora Ach (jest ich pięć).

Objawy i diagnostyka

Pierwsze objawy wrodzonego zespołu miastenicznego są obserwowane u noworodków, niemowląt i małych dzieci - przed 2. rokiem życia. Stwierdza się u nich opóźnienie ruchowe, opadanie powiek, ale bez zmienności w ciągu dnia, męczliwość mięśni, a także cechy dysmorfii jak długa twarz i podniebienie gotyckie.

Wyróżniono następujące wrodzone zespoły miasteniczne:

Presynaptyczne, związane z zaburzeniem syntezy lub mobilizacji aceylocholiny (ACh), w których stwierdza się zubożenie lub brak pęcherzyków ACh. Opisywano zespół dziedzicznej miastenii niemowląt z napadowymi bezdechami, który przekazywany jest w sposób autosomalnie recesywny. W tym przypadku choroba daje o sobie znać od pierwszego roku życia i mogą narastać do niewydolności oddechowej, zwłaszcza w przebiegu infekcji. Niewydolność oddechowa może spowodować nagły zgon dziecka. U części pacjentów z presynaptycznym wrodzonym zespołem miastenicznym stwierdzono mutacje genu presynaptycznego transportera o dużym powinowactwie do choliny (ChAT) na chromosomie 10q11.

Znany jest także wrodzony zespół miasteniczny, podobny do zespołu Lamberta-Eatona. Do cech tego zespołu zaliczamy męczliwość mięśni kończyn, objawy opuszkowe (zaburzenia połykania, podniebienie wiotkie, zaburzenia mowy) i czasem arefleksję (całkowite zniesienie odruchów). Warto wiedzieć, że w badaniu elektrofizjologicznym próba męczliwości wykazuje cechy, takie same jak w zespole Lamberta-Eatona. Mutacja powodująca zespół podobny do Lamberta-Eatona nie została jeszcze poznana, ale wiadomo, że nie jest to mutacja genu kanału wapniowego.

Synaptyczne spowodowane niedoborem acetylocholinotransferazy (AchE) i występuje w nich zmniejszenie średnicy płytki ruchowej i ograniczenie płaszczyzny styku. Objawy rozpoczynają się w wieku niemowlęcym, a rozpoznane sugerują: opadanie powiek, zmienne ograniczenie ruchów gałek ocznych, męczliwość mięśni kończyn. Występują też anomalie w badaniach elektrofizjologicznych i mutacja w genie COLQ na chromosomie 3p25.

Postsynaptyczne, związane z nieprawidłowościami receptorów acetylocholiny (AchR). Charakteryzuje je poszerzenie szczeliny synaptycznej, gromadzenie wapnia i destrukcja pola postsynaptycznego. Najczęstszym jest zespół wolnego kanału receptora acetylocholiny. Jego pierwsze objawy występują w wieku dziecięcym lub młodzieńczym. Zaliczamy do nich: męczliwość lub osłabienie mięśni (zwłaszcza karku i prostowników nadgarstka oraz kończyn), rzadko objawy oczne czy opuszkowe oraz dodatnią elektrofizjologiczną próbę męczliwości. Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco i jest spowodowana mutacjami różnych podjednostek genu receptora acetylocholiny, których skutkiem jest wydłużenie czasu otwarcia kanału.

Do innych, rzadko występujących zespołów postsynaptycznych zaliczamy: zespół szybkiego kanału recepora Ach, zespół z niedoborem receptorów Ach oraz zespół z niedoboru plektyny (charakterystyczne są dla niego objawy wieloukładowe; jest zaliczany do wrodzonych dystrofii; obserwowane są przykurcze, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, męczliwość mięśni i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej; w badaniach elektrofizjologicznych: dodatnia próba męczliwości z cechami miogennymi; w bioptacie mięśnia - obraz miopatii miofibrylarnej z obecnością wtrętów desminododatnich).

W diagnostyce oprócz wywiadu i badania fizykalnego, konieczna jest konsultacja neurologiczna oraz wykonanie badań elektrofizjologicznych, a w diagnostyce różnicowej - również badań obrazowych. Należy pamiętać, że w przypadku wrodzonych zespołów miastenicznych nie stwierdza się obecności przeciwciał przeciwko AchR. Uzupełnieniem diagnozy są badania genetyczne.

Diagnostyka różnicowa powinna obejmować:

Możliwości leczenia

W zespole presynaptycznym zaleca się leczenie jest objawowe, z wykorzystaniem leków przeciwcholinesterazowych, jak: Prostygmina (neostymina) i Mestinon (piridostigmina). W zespołach postsynaptycznych - piridostygmina, a następnie fluoksetyna. Zalecana jest rehabilitacja dostosowana do stanu dziecka. Podczas znieczulenia dzieci należy postępować tak samo jak w przypadku chorych na miastenię.

Opracowano na podstawie:

Ryniewicz B. Miastenia wieku dziecięcego Juvenile myasthenia gravis, Polski Przegląd Neurologiczny, 2008, tom 4, supl. A
Myasthenia Gravis. National Organization for Rare Diseases. 2014
Congenital myasthenic syndrome. Orphanet. 2015